Адалимумаб при ревматоидном артрите

Клинико-фармакологическая группа: &nbsp

Иммунодепрессанты

Входит в состав препаратов

Входит в перечень:

ЖНВЛП

АТХ:

L.04.A.B.04 Адалимумаб

Фармакодинамика:

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к фактору некроза опухоли альфа.

Фактор некроза опухоли альфа — это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию фактором некроза опухоли альфа обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Фактор некроза опухоли альфа играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации фактором некроза опухоли альфа также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена.

Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются фактором некроза опухоли альфа, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение концентраций С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП- 3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

Фармакокинетика:

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно, и достигает Cmax примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность препарата при однократном подкожном введении 40 мг адалимумаба составляет 64 %.

У пациентов с болезнью Крона, которым назначают препарат в стартовой дозе 160 мг на 0-й неделе и последующую дозу 80 мг на 2-й неделе, Cmax адалимумаба достигается на 2-й и 4-й неделе и составляет примерно 12 мкг/мл.

Vd (объем распределения) при однократном внутривенном введении составляет от 4,7 до 6 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях.

Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96 % от сывороточной.

Css адалимумаба при подкожном применении в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю подкожно отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования.

При назначении адалимумаба в дозе 40 мг в монотерапии 1 раз в 2 недели средняя Cmin препарата у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона Css составляет приблизительно 7 мкг/мл и наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ч. Период полувыведения составляет в среднем 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и период полувыведения существенно не меняются при введении препарата в дозе 0,25-10 мг/кг, а период полувыведения сходен при внутривенном и подкожном введении препарата.

При длительном применении (более 2-х лет) клиренс адалимумаба не изменяется.

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс адалимумаба.

Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.

Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.

Показания:

— среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);

— активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);

— активный анкилозирующий спондилит;

— болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) при неадекватном ответе на традиционную терапию или при неэффективности (или снижении эффективности) инфликсимаба;

— хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), когда показана системная терапия или фототерапия, и когда другие варианты системной терапии не являются оптимальными;

— ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

XI.K50-K52.K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]

XII.L40-L45.L40 Псориаз

XIII.M05-M14.M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

XIII.M05-M14.M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

XIII.M05-M14.M08 Юношеский [ювенильный] артрит

XIII.M45-M49.M45 Анкилозирующий спондилит

XIII.M05-M14.M07* Псориатические и энтеропатические артропатии

Противопоказания:

Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет, кроме пациентов в возрасте от 13 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом; совместный прием с препаратами анакинра и абатацепт (риск развития тяжелых инфекций; повышенная чувствительность к адалимумабу; гиперчувствительность (в том числе к латексу).

С осторожностью:

С осторожностью применять при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита В, злокачественных новообразованиях (в том числе в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в том числе в анамнезе), особенно активно протекающем ревматоидном артрите (увеличен риск развития лимфомы; влияние блокаторов фактора некроза опухоли альфа на развитие лимфомы не известно), пациентам старше 65 лет.

Беременность и лактация:

Категория действия на плод по FDA — В.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились. У животных токсические эффекты не выявлены. Нет сведений о проникновении в грудное молоко, однако иммунобиологические агенты в целом проникают в молоко. Препарат противопоказан в период беременности и лактации.

В исследованиях на животных повреждающего действия адалимумаба на плод не выявлено, однако контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Подкожно в область живота или переднелатеральную область бедра по 40 мг 1 раз в 1-2 недели.

При назначении препарата терапия глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

При болезни Крона рекомендуемый режим дозирования — 160 мг в 1-й день (по 40 мг 4 раза в сутки или по 40 мг 2 раза в сутки последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) — 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) назначают поддерживающую дозу — 40 мг 1 раз в 2 недели.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от повышения дозы препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию адалимумабом в течение первых 4-х недель, однако лечение следует продолжить, так как положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение этого периода.

При хроническом бляшечном псориазе начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг. Поддерживающая доза — по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной дозы.

Детям в возрасте от 13 до 17 лет назначают по 40 мг 1 раз в 2 недели вне зависимости от площади поверхности тела.

Если очередная инъекция препарата была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Побочные эффекты:

Инфекции: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекция мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей); нечасто — сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцесс, инфекция кожи (включая импетиго), инфекция волосяного фолликула (включая фурункулы и карбункулы), паронихия, пустулезная сыпь, инфекция зубов и пародонта, инфекция уха, гастроэнтерит, кандидоз полости рта и глотки, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция.

Новообразования: нечасто — папиллома кожи.

Со стороны нервной системы: частые — головная боль, головокружение, парестезии; нечастые — мигрень, сонливость, обморок, невралгия, тремор, нейропатия, депрессия, тревожные расстройства (включая нервозность и ажитацию), бессонница, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нечастые — конъюнктивит, блефарит; боль, покраснение, сухость глаз; отек век, глаукома; боль, заложенность, шум в ушах; извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — повышение артериального давления; нечастые — «приливы», гематома, тахикардия, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: частые — кашель, боль в горле, заложенность носа; нечастые — одышка, бронхоспазм, дисфония, легочная крепитация, изъязвление слизистой оболочки полости носа, отек верхних дыхательных путей, гиперемия зева.

Со стороны пищеварительной системы: частые — тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта; нечастые — рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дисфагия, колит, геморрой, геморроидальное кровотечение, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в том числе афтозный).

Со стороны органов кроветворения: частые — анемия, лимфопения; нечастые — лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечастые — гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анорексия, снижение аппетита, гипергликемия, повышение или снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: частые — сыпь (в том числе эритематозная и зудящая), кожный зуд, алопеция; нечастые — макулярная или папулезная сыпь, сухость кожи, потливость, экзема, дерматит, псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, угри, изъязвления кожи, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, фотосенсибилизация, шелушение кожи, ревматоидные узелки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые — артралгия, боль в конечностях, в спине и плечевом поясе, мышечные судороги, миалгия, припухлость суставов, синовит, бурсит, тендинит.

Со стороны мочеполовой системы: нечастые — гематурия, дизурия, никтурия, поллакиурия, боль в области почек; меноррагия.

Местные реакции: очень частые — боль, отек, покраснение, зуд в месте инъекции.

Прочие: частые — повышенная утомляемость (включая астению), гриппоподобный синдром; нечастые — аллергические реакции (в том числе анафилаксия, сезонная аллергия), повышение температуры тела, чувство жара, озноб, боль в грудной клетке, ухудшение заживления ран.

Лабораторные показатели: частые — повышение активности «печеночных» ферментов; нечастые — повышение триглицеридов, щелочной фосфатазы, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, мочевины и креатинина в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, гипокалиемия, образование аутоантител, протеинурия.

Передозировка:

Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы.

В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Вместе с тем метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29 % и 44 % соответственно.

Тяжелые инфекции наблюдались в клинических исследованиях при совместном применении анакинры и другого блокатора фактора некроза опухоли, этанерцепта, при этом не наблюдалось улучшения клинического эффекта по сравнению с применением этанерцепта в качестве монотерапии. Исходя из природы нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации этанерцепта и анакинры, аналогичные интоксикации могут возникать при комбинации анакинры с другими блокаторами фактора некроза опухоли Таким образом, одновременная терапия адалимумаба с анакинрой противопоказана.

Совместное применение блокаторов фактора некроза опухоли и абатацепта связано с увеличением риска инфекционных заболеваний, включая тяжелые инфекции, по сравнению с применением только блокаторов фактора некроза опухоли. Увеличения клинического эффекта при применении этой комбинации не наблюдается. Таким образом, комбинированное применение блокаторов фактора некроза опухоли и абатацепта противопоказано.

Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы следует уничтожить.

Особые указания:

При лечении адалимумабом наблюдались случаи развития туберкулеза, грибковой и других оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо обследование с целью выявления активного и неактивного туберкулеза (наличие контактов с больными, иммуносупрессивная терапия; рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновая проба). У пациентов с иммунодефицитом возможны ложноотрицательные туберкулиновые пробы. При активном туберкулезе лечение адалимумабом не начинают, при латентном туберкулезе предварительно проводят превентивное противотуберкулезное лечение. В случае появления признаков туберкулезной инфекции в период лечения (стойкий кашель, снижение веса, субфебрильная температура) необходимо обратиться к врачу.

На фоне приема адалимумаба у носителей вируса гепатита B возможна реактивация вируса, описаны случаи летального исхода. Решение о начале терапии принимается после обследования (наличие вируса гепатита B) с учетом возможного риска для пациента. Во время лечения и несколько месяцев после окончания лечения проводится врачебный контроль. В случае реактивации вируса, лечение адалимумабом прекращают и проводят противовирусную терапию.

В редких случаях возможно появление или обострение демиелинизирующих заболеваний.

Нельзя исключить возможный риск развития лимфомы или других злокачественных новообразований на фоне лечения блокаторами фактора некроза опухоли.

В период лечения может наблюдаться панцитопения (тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия). При появлении таких симптомов, как стойкая лихорадка, гематомы, кровоточивость, бледность кожных покровов следует обратиться к врачу.

При одновременном применении анакинры с антагонистом фактора некроза опухоли этанерцептом отмечено развитие тяжелых инфекций (по сравнению с монотерапией этанерцептом), что можно ожидать при применении анакинры в сочетании и с другими блокаторами фактора некроза опухоли, в том числе с адалимумабом.

Во время лечения возможно проведение вакцинации, за исключением живых вакцин.

При развитии признаков волчаночноподобного синдрома лечение отменяют.

Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию. Необходимо помнить, что чехол иглы шприца содержит натуральную резину (латекс). Это может привести к тяжелым аллергическим реакциям у пациентов, чувствительных к латексу.

При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Случаи прогрессирования застойной сердечной недостаточности были описаны у пациентов, получающих адалимумаб. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с сердечной недостаточностью и проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 12 % от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, были старше 65 лет и приблизительно 2,5 % были старше 75. Адалимумаб следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний. Различий в эффективности у данной группы пациентов по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, коррекция дозы не требуется.

Адалимумаб не изучался у детей до 4-х лет, данные по применению препарата у детей с массой тела менее 5 кг ограничены. Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей показана только для лечения ювенильного идиопатического артрита.

Инструкции

Источник