Амлодипин при ревматоидном артрите
В настоящее время применение антагонистов кальция (АК) в лечении гипертонической болезни (ГБ) является стандартом, и данная группа препаратов входит в число препаратов первой линии терапии [13]. Среди АК особое место занимает амлодипин – препарат дигидропиридинового ряда III поколения, он блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Особые проблемы возникают при сочетании ГБ с другими заболеваниями, которые сами могут влиять на вегетативную и стресс-лимитирующие системы, определяющие тяжесть и направленность всех органных изменений при ГБ [11]. В указанном аспекте значим ревматоидный артрит (РА), являющийся хроническим деструктивным воспалительным заболеванием суставов с возможным вовлечением в процесс внутренних органов и негативным влиянием на состояние сердечно-сосудистой системы, качество и продолжительность жизни пациентов [6]. Традиционно эффективность антигипертензивной терапии оценивается по динамике артериального давления (АД), некоторых морфометрических и метаболических параметров, а также клинической переносимости и частоте побочных и нежелательных явлений. Однако воздействие различных фармакологических групп антигипертензивных препаратов (АГП) на функциональное состояние организма может существенно отличаться у каждого конкретного больного. По данным литературы в настоящее время недостаточно сведений об изменении регуляторно-адаптивных возможностей организма у больных ГБ под влиянием АГП, что, несомненно, представляет научный и практический интерес. Указанные факты обосновывают необходимость поиска объективных методов контроля за регуляторно-адаптивными изменениями в организме на фоне антигипертензивной терапии. Одним из наиболее адекватных и объективных количественных методов, позволяющих исследовать и оценить комплексное взаимодействие вегетативных составляющих нейро-гуморальной регуляции организма в целом может стать проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС). Принципиальным отличием, нового методологического подхода к оценке уровня адаптации является использование комплексной реакции двух важнейших вегетативных функций – дыхательной и сердечной [7].
Целью исследования явилась оценка влияния амлодипина на регуляторно-адаптивный статус у пациентов с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с ревматоидным артритом.
Материалы и методы исследования
После получения письменного информированного согласия 1-ю (контрольную) группу составили 44 больных ГБ II стадии (24 женщины и 20 мужчин) в возрасте 54,3 ± 6,4 года (диагноз ГБ верифицировали в соответствие с рекомендациями ВНОК 2007 г.) без признаков РА или другой суставной патологии, требующей применения лекарственных препаратов; 2-ю группу составили 12 больных (9 женщин и 3 мужчин), 3-ю группу – 11 (8 женщин и 3 мужчин)больных с ГБ II стадии в сочетании с РА, достигших состояние медикаментозной ремиссии (вне стадии обострения), (верификация диагноза РА, степени активности и рентгенологической стадии проводилась на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА) 1987 г. и классификации РА, утвержденной Пленумом Ассоциации ревматологов России (АРР) в 2007 г.), сопоставимые по полу и возрасту. Продолжительность заболевания РА составляла в среднем 7,1 ± 2,3 года, диагноз ГБ у пациентов 2-й и 3-й групп был верифицирован до постановки диагноза РА. Антигипертензивная терапия (АГТ) пациентам всех групп проводилась с применением АК амлодипином (Нормодипин, Gedeon Richter Ltd., Венгрия) в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 8,4 ± 0,8 мг/сут.). В исследования включали только тех пациентов, которые не принимали регулярно АГТ (с отсутствием приема пролонгированных препаратов не менее 2 недель и препаратов короткого действия не менее 2 дней) с оценкой офисного и суточного АД. В качестве базисной терапии РА использованы: метотрексат в обеих группах в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 18,78 ± 0,9 мг/нед) и НПВС, в основном нимесулид (средняя доза 72,4 ± 1,2 мг/сут),который назначался в режиме «по требованию». При недостаточной эффективности метотрексата согласно рекомендациям АРР пациентам 2-й группы назначался биологический агент инфликсимаб, а пациентам 3-й группы преднизолон. Инфликсимаб (способ применения и дозы выдерживались согласно рекомендациям производителя) вводился внутривенно, со скоростью не более 2 мл/мин в течение не менее 2 часов с использованием инфузионной системы, имеющей апирогенный фильтр. Разовая доза подбиралась из расчета 3 мг/кг. Введения повторялись через 2 и 6 недель после первого и далее каждые 8 недель (общее число введений составило от 6 до 12). Преднизолон − средняя суточная доза составляла 14,8 ± 4,2 мг/сут. Исходно и через 1, 3, 6 месяцев наблюдения пациентам всех групп выполнялись следующие обследования: суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате «МН СДП 2» (Россия), анализировались стандартные показатели [10]; эхокардиографическое (ЭХОКГ) на аппарате «ALOKA SSD 5500» (Япония) датчиком 3,25 мГц по стандартной методике [12] для определения структурного и функционального состояния миокарда; проба СДС для оценки состояния регуляторно-адаптивного статуса (РАС) [8] на аппарате РНС МИКРО (Россия). Сущность исследования заключается в установлении синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиением при высокочастотном дыхании в такт вспышкам фотостимулятора. Анализировали минимальную границу диапазона – минимальная частота вспышек лампы фотостимулятора и соответственно частота дыхания в такт им, при которой впервые формировался СДС; максимальную границу диапазона – максимальный ритм дыхания в ответ на фотостимуляцию, при котором СДС еще проявлялся; диапазон синхронизации (ДС) – разница между синхронизированными частотами сердцебиения и дыхания на максимальной и минимальной границах СДС; длительность развития СДС на минимальной и максимальной границах диапазона в кардиоциклах, т.е. скорость развития СДС от начала пробы до устойчивого формирования СДС на минимальной и максимальной границах диапазона синхронизации. Рассчитывали индекс регуляторно-адаптивного статуса (ИРАС), интегрирующий два наиболее информативных параметра СДС: индекс РАС = ДС/ДР мин∙гр.∙100, где ДС – диапазон синхронизации; ДР мин∙гр. – длительность развития СДС на минимальной границе. Оценка результатов по шкале градации РАС в соответствии со значением ИРАС: высокие при ИРАС > 100; хорошие при ИРАС 99 – 50; удовлетворительные при ИРАС 49 – 25; низкие при ИРАС 24 – 10; неудовлетворительные при ИРАС LF/HF > 0,95). В зависимости от мощности общего спектра вариабельности сердечного ритма каждая из указанных выше групп условно подразделялась на пациентов с низкой (н.а), умеренной (у.а) и высокой (в.а) адаптивной способностью (значения TP соответственно 999 и менее, от 1000 до 2999 и выше 3000 мс2) [4]. Учитывая разную реактивную способность, скорость и направленность возможных изменений в каждом из указанных типов при назначении одного и того же антигипертензивного препарата, мы анализировали влияние амлодипина через 1, 3 и 6 месяцев терапии. По данным СМАД, в зависимости от суточного профиля АД в 1-й группе эти показатели распределились следующим образом: «dipper» – 85,1 %, «non dipper» – 11,9 %, «night picker» – 3,0 %; во 2-й группе «dipper» – 78,2 %, «non dipper» − 17,8 %, «night picker» − 4,0 % и 3-й группе: «dipper» – 61,0 % «non dipper» – 29,8 % «night picker» – 8,4 %, что отражает нарушение суточной регуляции и определялось многими исследователями [14]. Длительная 6-месячная терапия сопровождалась достоверным снижением уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) давления, начиная с первого месяца терапии, значения САД и ДАД достигали целевых цифр и были достоверны к третьему месяцу, сохраняясь до конца исследования коррекцией суточного профиля АД. Так, в 1-й, 2-й и 3-й группах на фоне терапии амлодипином САД снизилось на 16,1; 14,1 и 13,2 % соответственно; ДАД − на 13,6; 9,9 и 8,2 % соответственно. Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт. ст. был достигнут к 6 месяцу лечения у 82 % больных 1-й группы, 71 % − 2-й и 65 % − 3-й группы. Изменения АД под влиянием антигипертензивной терапии амлодипином в целом по группам у обследованных пациентов были сопоставимы с известными литературными данными [3]. По данным ЭХОКГ к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличивались: фракция выброса (ФВ) (на 2,8; 2,1 и 1,9 % соответственно), соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) (на 16,1; 11,9 и 11,6 % соответственно), уменьшались: время изоволюметрического расслабления (IVRT) (на 11,4; 10,7 и 8,4 % соответственно), толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) (на 11,6; 10,6 и 9,6 % соответственно) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 9,0; 8,9 и на 7,9 % соответственно). По результатам ВРС у пациентов с исходным преобладанием СПна на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: VLF (4,3; 4,8; 5,4 %), HF % (10,3; 8,2; 4,7 %), длительность развития СДС на минимальной границе диапазона (3,8; 4,2; 4,5 %), ДС (9,8; 4,2; 2,7 %), ИРАС (7,1; 6,5; 4,7 %); достоверно уменьшились SDNN (15,6; 20,5; 41,7 %), LF/HF (20,5; 17,6; 16,2 %), TP (2,4; 1,1; 3,5 %), LF (14,6; 12,5; 11,6 %), CV (12,5; 13,7; 36,8 %), ИЦ (9,3; 12,8; 50,8 %), длительность развития СДС на максимальной границе диапазона (6,1; 6,7; 9,3), минимальная граница диапазона (1,6; 2,1; 2,8 %), максимальная граница диапазона (2,5; 3,4; 4,1 %). У пациентов с исходным преобладанием СПва на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: LF (1,1; 2,3; 5,0 %), LF/HF (6,9; 7,7; 25,6 %), ИЦ (6,0; 5,4; 23,8 %), длительность развития СДС на минимальной границе диапазона (4,9; 4,9; 6,7 %), ДС (7,5; 3,7; 2,6 %); достоверно уменьшились: SDNN (10,5; 16,9; 33,3 %), CV (6,3; 13,2; 29,5 %), TP (1,1; 2,5; 4,2 %), VLF (1,9; 6,2; 7,9 %), HF % (4,8; 6,9; 23,9 %), длительность развития СДС на максимальной границе диапазона (2,2; 3,8; 4,3 %), минимальная граница диапазона (4,7; 3,1; 2,3 %), максимальная граница диапазона (4,3; 3,8; 2,9 %), ИРАС (2,3; 6,3; 7,4 %). В 1-й группе больных с исходным преобладанием активности ПСПна на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: SDNN – 43,7 %, CV- 48,9 %, TP – 4,4 %, LF – 47,2 %, LF/HF – 63,7 %, ИЦ – 41,3 %, длительность развития СДС на максимальной границе диапазона – 4,9 %, минимальная граница диапазона – 2,6 %, максимальная граница диапазона 3,1 %, ДС – 5,2 %, ИРАС – 4,1 %; достоверно уменьшились: VLF – 9,3 %, HF % – 30,1 %, длительность развития СДС на минимальной границе диапазона – 4,0 %. В 1-й группе больных с исходным преобладанием активности ПСПва на фоне монотерапии амлодипином к 6 месяцу наблюдения достоверно увеличились: LF – 37,0 %, LF/HF – 64,4 %, ИЦ – 41,2 %, минимальная граница диапазона – 1,7 %, максимальная граница диапазона 2,4 %; достоверно уменьшились: SDNN – 16,0 %, CV – 18,5 %, TP – 23,2 %, VLF – 40,0 %, HF % – 42,8 %, длительность развития СДС на минимальной границе диапазона – 2,2 %, длительность развития СДС на максимальной границе диапазона – 3,6 %, ДС – 4,7 %, ИРАС − 3,1 %. Изменения в подгруппах с умеренным уровнем адаптации и при сбалансированном типе регуляции носили промежуточный характер. Пациентов с ПСП во 2-й группе – 2 человека, в 3-й группе – 1 человек, результаты которых недостоверны.
Полученные данные длительной монотерапии амлодипином (6 месяцев) продемонстрировали у пациентов всех групп его безопасность и эффективность в качестве монотерапии. Наличие нежелательных побочных явлений, что потребовало бы снижения дозы или отмены препарата, в нашем наблюдении не выявлено. Анализ полученных результатов СМАД установил наличие нарушений суточного профиля АД во всех группах. На фоне проведенной терапии в обеих группах полностью исчезли больные с профилем «night picker» и увечилось количество больных «dipper» Исходный нормальный двухфазный суточный ритм АД не был изменен приемом амлодипина, что свидетельствует в пользу физиологического действия препарата. У пациентов 3-й группы по данным СМАД снижение уровня АД происходило более медленно только к 3-й недели терапии, что потребовало у 24 % больных увеличение средней дозы амлодипина до 9,8 ± 0,2 мг/сут, у пациентов 1-й группы снижение уровня АД отмечено уже в течение 1-й недели, 2-й группы − в течение 2-й недели с начало терапии. Вероятно, совместное применение АК и НПВС у пациентов 2-й и 3-й групп приводит к ослаблению первого, связано это с тем, что в формировании их гипотензивного эффекта принимают участие простагландины, синтез которых нарушается в присутствии НПВС [5]. Морфометрические исследования по данным ЭХОКС показали, что преобладающим типом ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов 2-й и 3-й групп была концентрическая гипертрофия (91 %). Ряд авторов придерживается мнения, что развитие гипертрофии ЛЖ при РА обусловлено не только наличием АГ, но также тесно связано с метаболическими (гиперлипидемия, абдоминальное ожирение) и гормональными (менопауза) нарушениями, возникающими в условиях хронического аутоиммунного воспаления при РА [1]. Уменьшение показателей толщины ЗСЛЖ и МЖП оказалось более выраженным у пациентов 1-й и 2-й групп, а у пациентов 3-й группы показатели изменялись в меньшей степени, вероятно, это связано с более медленным снижением уровня АД, что повлекло за собой несколько отсроченный эффект ремоделирования ГЛЖ. На фоне терапии амлодипином у пациентов всех 3-х групп к 6 месяцу наблюдения достоверно улучшалась диастолическая функция сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия, снижении времени изоволюметрического расслабления и увеличении ФВЛЖ. По результатам ВРС во всех 3-х группах монотерапия амлодипином сопровождалась признаками повышения активности симпатических влияний, скорость развития которых и их выраженность зависит от исходного состояния ВРС и уровня адаптации. Наиболее выражены симпатикотонические сдвиги отмечены у пациентов с ПСПна, при котором выявлены положительные изменения с увеличением вариабельности ритма сердца и усилением общей мощности спектра. У пациентов с СПна выявлено снижение мощности спектра, уменьшение вариабельности ритма и нарастание значений ИЦ, что свидетельствует об усугублении нарушенной регуляции. При высоком уровне адаптации перечисленные сдвиги менее выражены. При СП типе регуляции выявлено ухудшение регуляторно-адаптивного статуса. Анализ основных показателей СДС на фоне длительной терапии амлодипином позволил выявить индивидуальную неоднородность и разнонаправленность как исходного состояния пациентов, так и реакцию регуляторно-адаптивных систем на фоне лечение. Терапия АК амлодипином, не обладающим хронотропным эффектом, позволила оптимизировать регуляторно-адаптивный статус у пациентов с ГБ II ст. ПСПна, что выражалось в расширении ДС, укорочении времени его развития на минимальной и максимальной границах, а также в увеличении интегрированного показателя ИРАС. У пациентов СП к 6 месяцу наблюдения отмечалось ухудшение показателей регуляторно адаптивного статуса, что выражалось в виде увеличения длительности развития СДС на максимальной и минимальной границах, уменьшении минимальной и максимальной границ диапазона, ДС и интегрированного показателя ИРАС. Несмотря на снижение ИРАС у пациентов с СПна, его уровень по предложенной шкале оценки РАС [8] оставался удовлетворительным. Проанализировав фармакодинамический эффект изучаемого АГП, который мог бы повлиять на описанные процессы, можно предположить, что улучшение параметров СДС у пациентов с ПСП связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы, которая играет ведущую адаптационно-трофическую роль в изменяющихся условиях внутренней и внешней среды, а у пациентов с СП, при которой преобладает гиперсимпатикотония, ухудшение параметров СДС на фоне длительного применения амлодипина, вероятно, происходит за счет угасания рефлекторной симпатической активности, связанной с перенастройкой механизмов барорефлекторного контроля на более низкий уровень. Текущая активность симпатического и парасимпатического отделов является результатом реакции многоконтурной и многоуровневой системы регуляции кровообращения, изменяющей во времени свои параметры для достижения оптимального приспособительного ответа, который отражает адаптационную реакцию целостного организма [2]. Таким образом, в настоящей статье поставлен вопрос о новом подходе к оценке фармакотерапии. Продемонстрировано, что достижение целевого уровня АД не всегда сопровождается оптимизацией регуляторно-адаптивных возможностей пациентов. Представленные факты свидетельствуют о необходимости оценки не только целевого влияния фармакотерапии на органы и параметры-мишени, но и на общее состояние организма, оцениваемое по динамике регуляторно-адаптивных возможностей пациента. Такой подход к оценке фармакотерапии открывает новые возможности для персонификации лечения и оптимизации прогноза заболеваний.
Борисов Ю.Ю., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии с курсом педиатрии, МАОУ ВПО «Краснодарский муниципальный медицинский институт высшего сестринского образования», г. Краснодар;
Кокуева О.В., д.м.н., профессор кафедры терапии № 2, ФПК ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.
Источник статьи: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31074
Источник
Антагонисты кальция (АК) используются в клинической практике около четырех десятков лет, и в настоящее время это один из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии. Такое широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [1, 14]. На российском фармацевтическом рынке в последние годы присутствуют антагонисты кальция дигидропиридинового, фенилалкиламинового и бензотиазепинового рядов, однако наиболее широкое применение в клинической практике нашли производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин, лацидипин, фелодипин, лерканидипин.
На сегодняшний день самым назначаемым представителем антагонистов кальция дигидропиридинового ряда по праву является амлодипин (Амловас, Амлотоп, Веро-Амлодипин, Калчек, Кардилопин, Корди Кор, Норваск, Нормодипин, Омелар Кардио, Стамло, Тенокс).
Амлодипин — антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки.
Фармакокинетика
При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Амлодипин не вызывает нарушения толерантности к глюкозе и может применяться у больных сахарным диабетом.
Фармакодинамика
Влияние на артериальное давление (АД) и частоту сокращений сердца (ЧСС)
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД).
Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток, в том числе предупреждает ранние утренние подъемы АД вне зависимости от времени приема препарата (утром или вечером один раз в сутки) [8, 19]. В исследовании Hayduk К. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [11]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [30]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [17].
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения ЧСС, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов — отеки голеней и гиперемия, что свойственно всем АК дигидропиридинового ряда.
Влияние на ишемию миокарда
Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным ангиоспазмом [21]. Однако амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии миокарда [16, 27]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [10]. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
В исследовании CAPE [3] изучены антиишемические свойства амлодипина у больных ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии миокарда. При добавлении амлодипина к традиционной терапии b-блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушений ритма.
Влияние на симпатическую вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным прямым механизмом их действия. Однако особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии. Так, при определении норадреналина в крови пациентов, принимавших амлодипин, не отмечено повышения его уровня по сравнению с исходным [23]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [24]. Отсутствие влияния амлодипина на активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) показано в исследовании Susaguri et al. [24].
Влияние на массу миокарда левого желудочка
Кардиопротективный эффект и способность амлодипина снижать массу миокарда левого желудочка продемонстрированы в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании TOMHS, в котором проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (эналаприл), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин). При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо, и привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с гипертрофией левого желудочка.
Влияние на прогрессирование атеросклероза сосудов
Благоприятное влияние АК на состояние эндотелия сосудов подтверждено в многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PREVENT [22], в ходе которого оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля — утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимомедиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта.
Опыт клинического применения
Артериальная гипертония
Антигипертензивный эффект
Амлодипин эффективно снижает уровни САД и ДАД как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Амлодипин является конкурентноспособным препаратом при сравнении с другими антагонистами кальция и препаратами из других классов антигипертензивных средств [9].
При сопоставлении влияния амлодипина с влиянием других антагонистов кальция показана его большая эффективность в отношении уровня АД в сравнении с верапамилом и дилтиаземом. Так, в исследовании Watts R. W. et al. [29] сравнивали амлодипин (5–10 мг) и дилтиазем с контролируемым высвобождением препарата (180–360 мг), при этом среднесуточное АД снижалось при применении амлодипина до 137/84 мм рт. ст., а при применении дилтиазема — до 143/86 мм рт. ст. В многочисленных сравнениях амлодипина с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция он оказывал сопоставимое по величине, но значительно более длительное антигипертензивное действие [8, 13]. При этом выгодным преимуществом препарата перед другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие его влияния на ЧСС, что позволяет назначать его пациентам с тахисистолией.
С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания), амлодипин, по данным таких исследований, как ALLHAT [25] и VALUE [12], оказался сопоставим по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска.
Органопротективные эффекты
Ангиопротективные эффекты амлодипина продемонстрированы в исследовании PREVENT [22]. Было показано, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) амлодипин способствовал уменьшению величины показателя «толщина интима-медиа» по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [28]. Результаты исследования CAMELOT [18] позволяют судить об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий.
Важнейшим звеном органопротекции при терапии больных АГ является профилактика инсульта. В исследовании ASCOT сравнивалась эффективность гипотензивной терапии, основанной на применении антагониста кальция амлодипина с последующим присоединением ингибитора АПФ периндоприла, с терапией, основанной на применении b-блокатора атенолола и тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. В обеих группах наблюдалось сопоставимое снижение уровня АД, однако в группе лечения амлодипином и ингибитором АПФ относительный риск развития инсульта был на 23% ниже, чем в группе лечения атенололом и диуретиком (p = 0,0003) [4]. Результаты исследования ASCOT позволяют предположить, что, помимо гипотензивного действия, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ обладают дополнительными свойствами, позволяющими снизить риск развития цереброваскулярных осложнений.
Важнейшей характеристикой антигипертензивного лекарственного средства являются его метаболические эффекты, в частности, влияние на углеводный обмен [26]. Поскольку развитие СД у больных АГ значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений [7], подбор гипотензивной терапии необходимо проводить с учетом ее влияния на риск возникновения СД.Антагонисты кальция уменьшают частоту возникновения новых случаев СД по сравнению с терапией диуретиками [12, 25]. В исследовании ALLHAT, в зависимости от частоты новых случаев СД в группах сравнения, тестируемые препараты распределились следующим образом: хлорталидон > амлодипин > лизиноприл [25]. Однако особенно ярко благоприятное влияние амлодипина проявилось в исследовании ASCOT [4], где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндоприлом вероятность развития новых случаев СД была на 30% меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и тиазидовым диуретиком бендрофлюметиазидом.
Результаты проведенных крупных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) послужили предпосылкой для расширения показаний к использованию АК у больных АГ и внесения в новые рекомендации наличия атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [26]. Кроме того, в Европейских рекомендациях 2007 г. антагонисты кальция из группы дигидропиридиновых производных (амлодипин) показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, при беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий.
Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия
Амлодипин обладает выраженным коронаролитическим эффектом вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол. Возникающий при применении короткодействующих АК синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в частности у амлодипина. Амлодипин широко применяется для терапии стабильной стенокардии напряжения как в монотерапии, так (чаще) и в составе комбинированной терапии. Благоприятный эффект амлодипин оказывает и при применении у пациентов с выраженным динамическим компонентом коронарной обструкции [3].
Антиишемические эффекты амлодипина, его способность снижать частоту эпизодов депрессии сегмента ST, общее время ишемии (по данным ЭКГ), а также частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов, продемонстрированы в ряде исследований, в том числе в многоцентровом исследовании CAPE [5, 6].
Влияние амлодипина на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT [22]. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН); уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения β-блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии.
В метаанализе Kloner R. A. et al. [15] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
По данным исследования CAMELOT амлодипин по сравнению с плацебо на 31% (р < 0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевания периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации [18].
Хроническая сердечная недостаточность
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PRAISE I [20] изучались эффекты амлодипина у больных ХСН. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и ХСН ишемического и неишемического генеза. Амлодипин vs плацебо привел к снижению общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 9%, снижению риска внезапной смерти на 16%. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 31% и снижение риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина. В исследовании PRAISE II показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывает такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардального повреждения.
Заключение
Антагонист медленных кальциевых каналов L-типа из группы дигидропиридинов амлодипин эффективен в моно- и комбинированной терапии у больных АГ, ИБС при выраженном коронароспазме, как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными лекарственными средствами [2]. Влияние амлодипина на сердечно-сосудистый риск подтверждено результатами большого количества крупных международных многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований (табл.).
Амлодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих АК.
Важной особенностью действия амлодипина является отсутствие влияния на ЧСС, что расширяет возможности применения препарата.
Амлодипин обладает хорошим спектром безопасности и переносимости, процент побочных реакций при его использовании существенно не превышает эффект плацебо.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
В. Л. Захарова, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Источник