Артрита может быть лейкоз

Discrimination of acute lymphoblastic leukemia from systemic-onset juvenile idiopathic arthritis at disease onset

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3180165/

Оценить клинические и лабораторные особенности, которые дифференцируют острый лимфобластный лейкоз от системного юношеского идиопатического артрита при наступлении болезни.

Ретроспективно оценивались 57 пациентов с лейкемией с участием костно-мышечной системы, без взрывов на периферической крови и без глюкокортикоидной терапии при начале заболевания и 102 системных пациентов с идиопатическим артритом среди несовершеннолетних (Международная лига ассоциаций по критериям ревматологии). Были изучены следующие особенности: лихорадка, ревматоидная сыпь, артрит, боль в конечностях, гепатомегалия, спленомегалия, перикардит, миокардит, плеврит, потеря веса, кровотечение, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, уровень седиментации эритроцитов и уровни молочной дегидрогеназы.

Медианный возраст при возникновении заболевания был значительно выше у пациентов с лейкемией, чем у пациентов с системно-начальным идиопатическим артритом (5,8 против 3,8 года). Кроме того, частота заболеваний конечностей, гепатомегалии, потери веса и геморрагических проявлений была значительно выше у пациентов с лейкемией, чем у пациентов с идиопатическим артритом с системным началом (70% против 1%, 54% против 32%, 30% против. 8% и 9% против 0% соответственно). Аналогично, частота анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и высокого уровня молочной дегидрогеназы была статистически выше у пациентов с лейкемией, чем у пациентов с идиопатическим артритом с системным началом (88% против 57%, 39% против 1%, 60% против 1%, 77% против 1% и 56% против 14% соответственно). Примечательно, что многофакторный анализ показал, что боль в конечностях (OR = 553, 95% ДИ = 46,48-6580,42) и тромбоцитопения (OR = 754,13, 95% ДИ = 64,57-8806,72) были значимыми независимыми переменными, которые отличались лейкемией от системно-начального ювенильного идиопатического артрита , R2 теста Нагелькерке составлял 0,91, а кривые выживаемости Каплана-Мейера были одинаковыми для пациентов с острой лимфобластной лейкемией с болью в конечностях и без нее.

В нашем исследовании подчеркивается важность исследования лейкемии у пациентов с костно-мышечными проявлениями и, в частности, с болью конечностей, связанной с тромбоцитопенией.

Острый лимфобластный лейкоз является наиболее распространенным раком у детей и подростков1,2 и является наиболее частым злокачественным новообразованием, связанным с мышечно-скелетными жалобами при наступлении болезни.3-9 Основные клинические остеоартикулярные проявления в раннем лейкозе включают боль в конечностях, ночную боль, артралгию и артрит.4-9 Кроме того, педиатрический лейкоз может развивать клинические признаки и лабораторные изменения, которые имитируют ревматические заболевания, в частности, системно-начальный идиопатический артрит (также известный как ювенильный ревматоидный артрит) .7,10,11

Приблизительно 4-41% детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом (JIA) имеют системное начало JIA (SoJIA) .12,13 Этот подтип болезни определяется как наличие артрита в одном или нескольких суставах, связанных с ежедневной лихорадкой выше 39 ° C в течение минимального периода в 15 дней и с присутствием хотя бы одного из следующих проявлений: ревматоидная сыпь, генерализованная аденомегалия, перикардит, плеврит, гепатомегалия и / или спленомегалия.14

Насколько нам известно, существует несколько исследований, в которых оценивались различия между острой лейкемией и SoJIA при начале заболевания.10,11 Ostrov et al.10 показали, что мышечно-скелетная боль, вызывающая ночное пробуждение, была более распространена в восьми лейкемии и двух острой нелимфоцитарной лейкемии против 10 пациентов с системным подтипом. Jones et al. 11 сравнивали пациентов с лейкемией и JIA и демонстрировали высокую чувствительность и специфичность сочетания гематологических аномалий и ночной боли при диагностике лейкемии. В их исследовании, однако, были включены три наиболее важных подтипа JIA (олигоартрит, полиартрит и системный), и только 20% пациентов имели SoJIA. Кроме того, в этих двух исследованиях не описывались какие-либо другие соответствующие изменения при наступлении болезни, например, геморрагические проявления, синдром активации макрофагов (MAS), перикардит, миокардит или нейтропения. Наконец, многомерный анализ не проводился ни в одном исследовании.

Поэтому мы стремились оценить первоначальные клинические и лабораторные особенности, которые дифференцируют лейкемию от SoJIA. Были также оценены кривые выживаемости Kaplan-Meier у пациентов с лейкемией с болью в конечностях и без нее.

Период исследования проводился с августа 1996 года по октябрь 2010 года. В течение этого периода 57 пациентов из числа детей и подростков, страдающих лейкемией с мышечно-скелетными проявлениями, но без взрывов на мазке периферической крови или терапии глюкокортикоидами, были отобраны из 190 пациентов, у которых были завершенные медицинские записи (общая численность больных лейкемией составила 285). Кроме того, 102 последовательные пациенты SoJIA, которые не получали начальную терапию глюкокортикоидами и у которых была полная медицинская карта, были отобраны из общей популяции 136 пациентов, получавших SoJIA. У пациентов с лейкемией и SoJIA были ретроспективно изучены их исходные клинические и лабораторные особенности. Все пациенты оценивались педиатрическим онкологом и / или педиатрическим ревматологом в нашей университетской больнице.

Окончательный диагноз лейкемии был установлен в соответствии с наличием по меньшей мере 25% взрывов на мазке костного мозга, и все слайды были просмотрены опытным цитологом. Артрит был диагностирован в соответствии с критериями Международной ассоциации ассоциаций по ревматологии (ILAR). 14. Этот комитет изучил местный комитет по этике нашей больницы.

Первоначальные клинические проявления и лабораторные изменения были оценены для пациентов с лейкемией и SoJIA. Было систематически проанализировано наличие следующих первичных клинических проявлений: лихорадка (подмышечная температура ≥37,8 ° C), ревматоидная сыпь (эритематозное, макулярное, незудое и затушеванное поражение лососевого цвета чаще всего по стволу и проксимальным конечностям), обобщенные увеличение лимфатического узла, гепатомегалия (край печени> 2 см над правым береговым краем), спленомегалия (пальпируемая селезенка), перикардит и миокардит (подтвержденный доплеровской эхокардиографией), плеврит (подтвержденный рентгенографией грудной клетки и / или ультразвуком грудной клетки) > 2 кг в месяц) и кровотечение (десневое кровотечение, петехии, синяк и / или носовое кровотечение) .13

Скелетно-мышечные проявления определялись как наличие артралгии (суставная боль или болезненность без признаков воспаления), артрит (отек в суставах или ограничение в области совместного движения с болью в суставах или болезненность), 14 субъективных жалоб на боль в конечностях (кость боль, нежность или другой дискомфорт в одной или нескольких конечностях без признаков воспаления) и ночная боль (скелетно-мышечная боль вызывает ночное пробуждение).

Были систематически оценены следующие изменения периферической крови: анемия ( 12 000 / мм3), нейтропения ( 400 000 / мм3). Скорость осаждения эритроцитов (ЭПР) проводилась в соответствии с методом Вестергрина, а высокие уровни определялись как> 20 мм / 1 час. Высокий уровень молочной дегидрогеназы (LDH) и высокий уровень мочевой кислоты оценивали в соответствии с эталонными диапазонами в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с лейкемией были классифицированы на два основных иммунофенотипа, лейкемию B- или T-линии. В течение периода исследования все пациенты с лейкемией получали лечение в соответствии с одним и тем же институциональным протоколом. Долгосрочные результаты этого протокола рассматривались каждые пять лет.

Результаты представлены как среднее (диапазон) или среднее ± стандартное отклонение для непрерывных переменных и как число (%) для категориальных переменных. Данные сравнивались с использованием теста Манна-Уитни для непрерывных переменных для оценки различий между лейкемией и пациентами SoJIA. Для категориальных переменных различия были оценены с использованием точного теста Фишера. Был проведен логистический регрессионный анализ (Backward Stepwise) для определения начальных клинических и лабораторных признаков, которые отличают лейкоз от пациентов SoJIA. Общая выживаемость анализировалась методом Каплана-Мейера, а кривые выживаемости сравнивали по логарифмическому критерию у пациентов с лейкемией с болью в конечностях и без нее, а также в общей группе из 190 пациентов с лейкемией против пациентов с лейкемией с болью в конечностях ( п = 40). Для всех статистических тестов уровень значимости для независимых переменных был установлен на уровне 5% (p

Медианные возрасты при наступлении болезни и при диагнозе были значительно выше у пациентов с лейкемией по сравнению с пациентами SoJIA [5,8 (0,5-14,2) против 3,8 (0,5-13,3) лет, p = 0,0006 и 6,1 (0,8-14,3) против 5 ( 0,9-15) лет, p = 0,0272; соответственно]. Напротив, период между началом заболевания и диагнозом был значительно короче в первой группе [30 дней (3-240) против 150 дней (42-3210), p

Возникновение клинических проявлений у пациентов с лейкемией по сравнению с пациентами SoJIA показано в таблице 1. Частоты боли в конечностях, гепатомегалии, потери веса и геморрагических проявлениях были значительно выше у пациентов с лейкемией, чем у пациентов соотечественника (70% против 1%, p

Частоты артрита, лихорадки, аденомегалии, ревматоидной сыпи и перикардита были значительно ниже у пациентов с лейкемией, чем у пациентов соотечественника (25% против 100%, р

Медианный гемоглобин, количество лейкоцитов, количество нейтрофилов и количество тромбоцитов были значительно ниже у пациентов с лейкемией, чем у пациентов SoJIA (7 г / дл против 9,7 г / дл, р

Процентное содержание анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и высоких уровней ЛДГ было статистически выше у пациентов с лейкемией, чем у пациентов, получавших SoJIA (88% против 57%, р

Распределение иммунофенотипов (B- и T-линий) было сходным у пациентов с лейкемией с болью конечностей по сравнению с пациентами без боли в конечностях (98% против 88%, p = 0,2 и 2% против 12%, p = 0,2, соответственно ). Эти иммунофенотипы также были сходными в общей группе пациентов (n = 190) по сравнению с пациентами с лейкемией с болью в конечностях (92% против 98%, p = 0,3189 и 8% против 2%, p = 0,3189 соответственно).

Процент пациентов с высоким риском был одинаковым у пациентов с лейкемией с болью в конечностях по сравнению с больными без конечности (28% против 29%, р = 1,0). Кроме того, процент пациентов с высоким риском был одинаковым в общей группе пациентов по сравнению с пациентами с лейкемией с болью в конечностях (41% против 28%, p = 0,1527).

Логистический регрессионный анализ был выполнен путем включения следующих 10 независимых переменных, которые представляли уровень статистической значимости ≤20% в однофакторном анализе: боль в конечностях, гепатомегалия, спленомегалия, потеря веса, геморрагические проявления, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и высокая Уровни LDH. Выбор переменных, включенных в эту модель, проводился в соответствии с клинической достоверностью для диагностики лейкемии. Только боль в конечностях (ОР = 553, 95% ДИ = 46,48-6580,42, р

Общие кривые выживаемости Kaplan-Meier были одинаковыми у пациентов с лейкемией с болью в конечностях и без нее (p = 0,8322; Рисунок 1). Процент выживаемости больных лейкемией с болью конечностей через шесть лет после начала заболевания составил 77%. Процент выживаемости больных лейкемией без боли в конечностях через пять лет после начала заболевания составлял 76%.

Общая кривая выживаемости Каплана-Мейера также была сходной в общей группе из 190 пациентов с лейкемией и пациентов с лейкемией с болью в конечностях (p = 0,4875; Рисунок 2). Процент выживаемости общей группы пациентов с лейкемией через шесть лет после начала заболевания составил 83%, а процент выживаемости больных лейкемией с болью конечностей через шесть лет после начала заболевания составил 77%.

Насколько нам известно, это первое исследование для оценки крупнейшей серии детей и подростков с лейкемией и замечательными мышечно-скелетными проявлениями и сравнения этих пациентов с пациентами с SoJIA, которые следуют в третичной педиатрической университетской больнице. Результаты ясно показали, что боль в конечностях и тромбоцитопения различают лейкоз у пациентов SoJIA при наступлении болезни.

Одним из наиболее важных преимуществ настоящего исследования было систематическое исследование той же группы педиатрических ревматологов и онкологов, исключая пациентов, получавших глюкокортикостероиды. Фактически, это лечение может задержать диагностику злокачественных новообразований и уменьшить последующий ответ на химиотерапию.15 Кроме того, не все пациенты с лейкемией имели взрыв в своей периферической крови, когда их оценивали.

Напротив, наше исследование носило ретроспективный характер и включало оценки аномалий мазка периферической крови, острой фазовой реакции, уровня ЛДГ и мочевой кислоты. В частности, последние два обследования не были собраны у всех пациентов; однако недостающие значения также были проблемой в других исследованиях.9,11

Лейкемия является наиболее распространенным педиатрическим раком в Соединенных Штатах1 и Бразилии16. Болезнь может присутствовать с костно-мышечными данными, имитирующими ревматические заболевания, включая JIA, ревматическую лихорадку 17-23, 5 ювенильных системных красных волчанок и педиатрический васкулит, 6,9, как сообщалось нашей детской ревматологией и онкологическими услугами.7 Первоначальная презентация детской лейкемии состоит из различных остеоартикулярных сигналов и симптомов, включая артралгию, артрит и боль в конечностях, которые могут вызвать ночное пробуждение.6-11,

Кроме того, JIA включает в себя семь различных подтипов, артрит, сохраняющийся более шести недель, и начало заболевания до 16,14 года. SoJIA — это особый и редкий подтип JIA и очень похож на болезнь Всевозрастного взрослого человека24 с конкретным клиническим диагнозом и цитокинов, как было описано ранее нашей группой.25,26 Дети и подростки с SoJIA имеют видные внесуставные проявления и значительное повышение уровня острых фазовых реагентов.13

Дифференциальная диагностика подозреваемого SoJIA может быть очень сложной, особенно при наступлении болезни, когда у пациента могут быть только системные проявления без артрита. Поэтому следует всегда рассматривать возможность лейкемии, так как пациенты с SoJIA могут иметь более длительный период между началом и диагнозом заболевания, как это наблюдается здесь. Более того, эти две болезни влияют на заболеваемость и качество жизни, связанные со здоровьем27.

В однофакторном анализе боль в конечностях, гепатомегалия, потеря веса и геморрагические проявления наблюдались преимущественно у наших пациентов с лейкемией по сравнению с пациентами SoJIA в соответствии с предыдущими наблюдениями.7-9 Мы также обнаружили более высокие уровни анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, и LDH у наших пациентов с острой лимфобластной лейкемией, как и в других исследованиях.5-7. Интересно, что Wallendal и др. 20 показали, что уровни ЛДГ в сыворотке были значительно выше у пациентов с раком, включая восемь пациентов с лейкемией.

Примечательно, что мы обнаружили, что боль в конечностях и тромбоцитопения дифференцировали лейкемию от пациентов SoJIA. Логистическая регрессия выявила широкий доверительный интервал; однако минимальные значения этих доверительных интервалов для обеих независимых переменных были достаточно высокими, чтобы их можно было рассмотреть. Важно отметить, что повышенное значение R2 теста Nagelkerke показало, что математическая модель этого многомерного анализа была хорошо скорректирована для объяснения этого явления, что указывает на то, что эти две независимые переменные были связаны с лейкемией у 91% наших пациентов.

Следует отметить, что Джонс и др. 11 показали, что тремя наиболее важными прогностическими факторами для диагностики педиатрического лейкоза были лейкопения, тромбоцитопения и история ночной боли. В этом многоцентровом исследовании авторы включали три наиболее распространенных подтипа JIA (pauciarticular, polyarticular и systemic).

В настоящем исследовании в пациентах SoJIA преобладали артрит и другие внесуставные проявления, такие как лихорадка, аденомегалия, ревматоидная сыпь и перикардит. Аналогично, лейкоцитоз и тромбоцитоз часто наблюдались у пациентов с этим педиатрическим ревматическим заболеванием и могли отличить их от пациентов с лейкемией. Присутствие бицитопении или панцитопении также должно исключать МАС, что является потенциально опасным для жизни осложнением SoJIA13,24,26,28 и редко может быть одним из первых проявлений этого заболевания. Ни у одного из пациентов, получавших SoJIA, не было MAS при наступлении болезни, и никто не умер во время оценки.

В заключение, в настоящем исследовании подчеркивается важность исследования лейкемии у детей и подростков, которые проявляются с помощью мышечно-скелетных проявлений, и в частности пациентов с болью в конечностях и тромбоцитопенией. Эти симптомы могут имитировать SoJIA, даже при отсутствии взрывов на мазке периферической крови.

Это исследование спонсировалось Национальным советом по научным разработкам — CNPQ (300248 / 2008-3 — CAS) и Фондом Федерико в CAS. Мы благодарим проф. Ulysses Dória-Filho для статистической поддержки.

Не сообщалось о потенциальном конфликте интересов.

Общие кривые выживаемости Kaplan-Meier между пациентами с лейкемией без (n = 17) и с болью в конечностях (n = 40) (p = 0,8322).

Общие кривые выживаемости Kaplan-Meier между всей группой пациентов с лейкемией (n = 190) и пациенты с лейкемией с болью в конечностях (n = 40) (p = 0,4875).

Первоначальные клинические проявления у пациентов с острой лимфобластной лейкемией по сравнению с системно-начальными пациентами с идиопатическим артритом.

Значения выражены в n (%).

Первоначальные лабораторные изменения у пациентов с острой лимфобластной лейкемией по сравнению с пациентами с идиопатическим артритом, имеющими системный характер.

Значения, выраженные в среднем (диапазон), WBC — количество лейкоцитов, LDH — молочная дегидрогеназа.

LDH — молочная дегидрогеназа,

* справка диапазон в зависимости возраст.

Логистический регрессионный анализ для оценки факторов риска, отличающих острый лимфобластный лейкоз от пациентов с идиопатическим артритом с системным началом.

OR — отношение шансов, доверительный интервал CI, R2 — R2 теста Nagelkerke.

Источник

Острый лейкоз.

Симптомы поражения опорно-двигательного .аппарата весьма часты, особенно при остром лимфобластном лейкозе у детей. Помимо жалоб на сильные боли в суставах и костях, могут отмечаться истинные артриты с вовлечением в процесс одного, нескольких или многих суставов. Чаще обнаруживается несимметричное поражение крупных периферических суставов (коленных, плечевых, локтевых), реже — мелких, в том числе кистевых. Течение артритов может быть как мигрирующим, формально напоминающим острый ревматизм, так и прогрессирующим. Пораженные суставы припухшие, болезненны при движениях и пальпации, объем движений в них ограничен. Причинами болей и припухлости бывают синовит, кровоизлияния в суставную полость и периартикулярные ткани, лейкемическая инфильтрация синовиальной оболочки, в области эпифизов костей и под надкостницей. У некоторых больных обнаруживаются подкожные лейкемические узелки. Имеются единичные описания острого полимиозита. Для больных Л.о. характерны высокие титры ядерных антител и РФ (до 1:5120!). Рентгенологически отмечаются периартикулярный или системный остеопороз, очаговые остеолитические изменения, кортикальные или надкостничные дефекты, периоститы в области суставов. У детей старше 2 лет считается очень характерным обнаружение узкой линии разрежения, примыкающей к зоне роста в эпифизах длинных костей.

Диагностические трудности возникают у больных при отсутствии типичных изменений периферической крови. В таких случаях у детей заболевание ошибочно диагностируется как острый ревматизм или ювенильный ревматоидный артрит, тем более, что на первом этапе кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты нередко дают положительный эффект. При распознавании Л.о. важно учитывать несоответствие между незначительными и нестойкими суставными проявлениями и тяжелой клинической картиной болезни (высокая лихорадка, резкий болевой синдром, анемия, тромбоцитопения). Решающее значение при постановке диагноза имеет исследование костного мозга. Адекватное лечение Л.о. сравнительно быстро уменьшает его костно-суставные проявления.

Хронические лейкозы.

Суставные проявления при хронической форме лейкоза по сравнению с острой встречаются гораздо реже и позже, развиваются медленнее и чаще бывают симметричными. Развитие истинных артритов, а иногда и достоверного ревматоидного артрита, в большей степени свойственно хроническому лимфолейкозу (повидимому, вследствие присущих ему иммунных нарушений). Лечение цитостатическими препаратами с последующим распадом клеток может приводить к гиперурикемии и вторичной подагре с типичными острыми подагрическими артритами. При бластных кризах хронического миелолейкоза инфильтрация костей и суставов сопровождается необычайно сильными болями как при движениях, так и в покое. На рентгенограммах у таких больных обнаруживается выраженная деструкция костей, иногда с патологическими переломами. При хронических лейкозах, как и при острых, часто обнаруживаются высокие титры РФ и ядерных антител. Постановка диагноза основного заболевания обычно не вызывает трудностей в связи с типичной картиной периферической крови.

Гемофилия

Кровоизлияния в суставы (гемартрозы) встречаются у 80-90% больных, страдающих Г., и возникают впервые обычно между 1-м и 5-м годами жизни. Тяжелые поражения суставов отмечаются особенно у лиц с низким содержанием антигемофилического глобулина (менее 2% нормы).

Острые гемартрозы (часто повторные .в те же суставы) происходят после небольших травм или без явной внешней причины. Преимущественно поражаются крупные суставы: прежде всего коленные и локтевые, несколько реже плечевые, тазобедренные, голеностопные и лучезапястные. Быстро развиваются боли при движениях, пальпации и в покое, объем движений резко ограничен, имеется сопутствующий мышечный спазм. Суставы становятся припухшими, красными и горячими. Только незначительные гемартрозы удовлетворительно поддаются лечению с помощью постельного режима, иммобилизации пораженных суставов, местного применения холода и приема обезболивающих средств типа парацетамола (но не ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных препаратов, которые могут усилить кровоточивость!). В более тяжелых случаях необходимо срочно начинать заместительную терапию, используя концентрированные препараты фактора VIII при классической Г. и фактора IX при болезни Кристмаса. Если последние недоступны, то применяют препараты свежезамороженной плазмы или свежую цельную кровь: при классической Г. через каждые 6-12 ч, при болезни Кристмаса — ежедневно. Есть данные, свидетельствующие о том, что назначение больших доз преднизолона (до 80 мг в сутки) в течение 5 дней позволяет уменьшить число таких введений. При проведении таких мероприятий кровотечение обычно быстро прекращается, а артралгии уменьшаются. При больших внутрисуставных геморрагиях и сильных распирающих болях показана аспирация крови из суставной полости (некоторые авторы рекомендуют последующее внутрисуставное введение кортикостероидов). Через 3-5 дней может быть восстановлена нормальная позиция сустава, и осторожно начинается ЛФК для предотвращения контрактур. Если имеется поражение суставов ног, следует пользоваться костылями до

Источник