Болезни почек при ревматоидном артрите

Амилоидоз при ревматоидном артрите (ревматоидный амилоидоз) имеет особенно большое научное и практическое значение. Несмотря на описание отдельных случаев амилоидоза при этом заболевании еще в прошлом веке [Virchow R., 1955; Vichman G., 1893; Степф В., Велямович В., 1886], вплоть до последних 30 лет амилоидоз при ревматоидном артрите считался редкостью; клиницисты, так же как и прозекторы, не были нацелены на его выявление.

Даже такой крупный клиницист, как W. Osier (1929), в своем известном учебнике не упоминает этого проявления ревматоидного артрита, а И. В. Давыдовский в монографии 1969 г. среди причин амилоидоза не называет ревматоидный артрит. К 1944 г. A. Trasoff и соавт. удалось найти в литературе описание только 31 случая амилоидоза при этом заболевании. Сейчас даже отдельные клиники располагают гораздо большим числом наблюдений ревматоидного амилоидоза: более 70 случаев наблюдались нами, около 300 — О. Wegelius и соавт., (1979) в двух госпиталях, а также другими исследователями.

В настоящее время представление о ревматоидном амилоидозе как своего рода маркере или «интегральной части иммунного генеза всей болезни» [Gardner D., 1965] становится общепринятым. Обширные клинико-лабораторные наблюдения показывают, что ревматоидный амилоидоз развивается в соответствии с активностью процесса, возникая более остро у больных с максимальными иммунологическими нарушениями. 

Прогрессирование амилоидоза может в значительной мере сглаживать суставные проявления, как и лихорадку, и выдвинуть на первый план собственно почечно-уремический синдром. Эта закономерность двухфазного течения болезни становится сейчас известной и широкому кругу врачей. Прогрессирующий амилоидоз, по современным представлениям, является как бы стандартной причиной смерти больных ревматоидным артритом, если жизнь их не обрывается в результате других, не связанных тесно с аутоиммунным генезом болезни, факторов. 

При детальном исследовании трупов больных ревматоидным артритом амилоидоз той или иной степени выраженности находят в 61 [Teilum G., Lindahl А., 1954] — 65% [Струков А. И., Кольева Т. Н., 1971] случаев. При изучении биоптатов почек у больных с протеинурией амилоидоз выявляется в 33 [Allander Е. et al., 1963] — 40% [Борисов И. А., 1971] случаев, а при изучении биоптатов почек у больных с НС, сформировавшимся вне связи с лечением препаратами золота или d-пеницилламином, практически в 100% случаев [Борисов И. А., 1971; Ennewaara К., Оkа М., 1962].

Амилоидоз при ревматоидном артрите по своим тинкториальным и гистохимическим свойствам, а также по отношению к волокнистым структурам, проявляет черты так называемого вторичного амилоидоза [Серов В. В. и др., 1972]. Массы амилоида располагаются периретикулярно и проявляют положительную анизотропию и дихроизм, хорошо окрашиваются красным конго и тиофлавином, дают умеренную метахромазию с толуидиновым синим и резко выраженную ШИК-положительную реакцию. При иммуногистохимическом исследовании в амилоиде в большинстве случаев удается выявить гамма-глобулин, комплемент, фибрин. 

Среди всех случаев амилоидоза ревматоидный артрит начинает преобладать количественно, занимая второе место после туберкулеза [Gedda О., 1955], разделяя второе и первое место с также участившейся миеломной болезнью (Дания) или даже выходя на первое место [Вейсман В. А. и др., 1978]. 

Если исходить из современного представления о патогенезе амилоидоза [Мухин Н. А. и др., 19791, к провоцированию его (в том числе ревматоидного амилоидоза) может привести любое воздействие, способное уменьшить лимфоидно-клеточную массу. Среди последних одно из ведущих мест занимает медикаментозная иммуносупрессия. С этих позиций понятно несомненное провоцирование амилоидоза длительной терапией КС и АКТГ. Показательно также провоцирование или резкое обострение амилоидоза такими сенсибилизирующими воздействиями, как вакцинация (оспопрививание), инсоляция, травма (операция). 

Амилоидоз развивается примерно у 10%, а возможно, даже у 15—20% [Wegelius О., 1977] больных ревматоидным артритом и встречается значительно чаще (в соотношении 4:1-5:1) у мужчин. 

У больных ревматоидным амилоидозом выявляется повышенная частота обнаружения антигена HLA-B27; при это связь с данным антигеном особенно прослеживается у мужчин, у которых ревматоидный артрит начинался в раннем возрасте и характеризовался высокими цифрами ревматоидного фактоpa [Pasternack A., Tilikainen A., 1977]. При преимущественно мужском варианте — анкилозирующем спондилоартрите (болезнь Бехтерева) антиген HLA-B27 обнаруживается в 90—97% случаев, а амилоидоз является одним из наиболее хорошо известных осложнений. Это позволяет говорить с несомненных генетически детерминированных особенностях иммунитета у этой группы больных, о предрасположенности их к развитию амилоидоза. 

Если же исходить из представления о недостаточной обоснованности включения анкилозирующего спондилоартрита в рамки ревматоидного артрита (как варианта его) и иметь при этом в виду, что для неосложненного амилоидозом ревматоидного артрита более характерны антигенные особенности локуса D системы HLA, а среди последних — преимущественное повышение частоты антигена HLA-DW4 [Thomsen М., et al., 1979], то представляется логичным допущение о близости ревматоидного амилоидоза с так называемыми болезнями круга HLA-B27, включающими также синдром Рейтера, псориатическую артропатию и некоторые другие заболевания. 

Из клинических вариантов ревматоидного артрита наиболее часто осложняется амилоидозом острый ювенильный (так называемый злокачественный ревматоидный артрит с LE-клетками), примером чего может служить следующее наблюдение. 

Больная С., 16 лет. Заболела в 10-летнем возрасте после ангины. Болезнь качалась лихорадкой, эритематозными высыпаниями на коже туловища и конечностей, болями и припуханием мелких суставов кистей, а затем лучезапястных и голеностопных суставов, анемизацией, повышением СОЭ до 60 мм/ч. Через 6 мес выявлены небольшая протеинурия и микрогематурия, обнаружены LE-клетки. Начато лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут. 

В дальнейшем ежегодно возникали обострения суставного синдрома с прогрессированием деформаций межфаланговых и лучезапястных суставов, утренней скованностью, положительной реакцией Ваалера—Розе: LE-клетки не обнаруживались. Постоянно получала преднизолон по 25—30 мг/сут в периоды обострений и по 10—15 мг/сут поддерживающую дозу. Через 3 года от начала заболевания начала нарастать протеинурия, через 6 лет — сформировался НС (протеинурия 4—8 г/сут, протеинемия 48 г/л, альбуминов 9,6 г/л, α2-глобулинов 16 г/л, холестерина 6,24 ммоль/л); Нb 87 г/л; СОЭ 66 мм/ч, реакция Ваалера—Розе отрицательная. LE-клетки отсутствуют. АД 120/70 мм рт. ст. При биопсии почки выявлен выраженный амилоидоз с началом сморщивания почек. 

Можно утверждать, что ревматоидный артрит, или системная ревматоидная болезнь, с амилоидозом (так же как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический ревматоид и пустулезный псориаз с амилоидозом) в какой-то степени равнозначен злокачественному ревматоидному артриту с LE-клетками в отличие от более обычной «спокойной» формы ревматоидного артрита длительного течения, даже с тяжелыми, калечащими поражениями суставов. Менее редкие случаи ревматоидного артрита с лабораторными признаками «иммунодефицита», сближающиеся по этому признаку со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, как и последние (плазмоцитома), также сопровождаются реальной угрозой развития амилоидоза. Примером служит следующее наблюдение. 

Больной Е., 20 лет. В возрасте 17 лет заболел острым ревматоидным артритом, лечился повторными курсами преднизолона (максимально по 15 мг/сут). Через 2 года от начала заболевания обнаружена прогрессирующая протеинурия с формированием в течение года НС: протеинурия до 10 г/сут, гипопротеинемия (46 г/л), гипоальбуминемия (8 г/л), гипер-α2-глобулинемия (22 г/л), гиперхолестеринемия (10,40 ммоль/л); СОЭ 68 мм/ч реакция Ваалера—Розе отрицательная, в сыворотке отсутствуют IgA, IgM снижено содержание IgG. При биопсии почки выявлена картина тяжелой амилоидоза. 

Из других клинических вариантов ревматоидного артрита настороженность ввиду возможности осложнения амилоидозом требуется при постоянно прогрессирующем, длительно леченном КС (особенно кортикозависимом) ревматоидном артрите. В зависимости от остроты течения этого заболевания амилоидоз может развиваться как спустя 1—2 года (и даже раньше), так и через 15—25 лет. Течение его может быть различным. Реже он прогрессирует бурно и приводит к смерти от почечной недостаточности уже в течение года и ранее (иногда при увеличенных еще в размерах почках), чаще же развивается постепенно, с обычными фазами, проявляясь сначала лишь незначительной и непостоянной протеинурией, затем выраженной потерей белка с мочой, гиперхолестеринемией и гипопротеинемией с развитием отеков, наконец, почечной недостаточностью с артериальной гипертонией (или без нее). В ряде случаев отложения амилоида могут оставаться «неактивными» с неизмененными клиническими проявлениями на протяжении многих лет. 

Наибольшая длительность течения амилоидоза почек, по нашим данным составила 14 лет. В наблюдениях О. Wegelius и соавт., проведенных с 1953 по 1078 г. и касавшихся 296 случаев ревматоидного амилоидоза (в том числе 226 случаев амилоидоза при ревматоидном артрите, 44 — при ювенильном ревматоидном артрите, 22 — при анкилозирующем спондилоартрите и 4 — при других вариантах), к 1978 г. были живы 122 пациента (10 из них проводилось лечение гемодиализом или произведена трансплантация почек). У 74 из них диагноз амилоидоза был поставлен до 1975 г., у 30 — до 1970 г. и у 14 — до 1985 г. 

Гломерулонефрит при ревматоидном артрите выявляется значительно реже, чем амилоидоз почек и чем этого можно было бы ожидать, исходя из представления об иммунокомплексной природе ревматоидного артрита и относительной частоты при нем васкулитов. Более того, в литературе до сих пор дискутируется вопрос о самой возможности развития «ревматоидного ГН». 

При вскрытии лиц, страдавших ревматоидным артритом и умерших при явлениях уремии, нефритически сморщенная почка обнаруживалась лишь в единичных случаях [Струков А. И., Бегларян А. Г., 1963; Gedda О., 1955, и др.]. При исследовании биоптатов почек у больных ревматоидным артритом очевидная картина ГН обнаруживалась также чрезвычайно редко. В серии из 87 биопсий, исследованных преимущественно светооптически [Poliak V. et al., 1962; Allander E. et al., 1963; Brun C. et al., 1965] ГН был обнаружен только в 2 случаях (в обоих— мембранозный). 

При исследовании биоптатов почек у 18 больных ревматоидным артритом с незначительными и умеренными изменениями мочи с помощью не только световой, но и электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии [Salomon М. et al., 1974] у 7 больных отмечено некоторое расширение мезангия и наличие субэпителиальных депозитов без иммунофлюоресценции их. 

Однако ни в одном случае эти авторы не смогли расценить выявленные изменения как проявление ГН. В наших наблюдениях [Серов В. В. и др., 1972] в обоих случаях, когда светооптическое впечатление о наличии мембранозного ГН подтверждалось иммуногистохимическим обнаружением фиксированных в почках этих больных иммунных комплексов, клинико-лабораторная картина заболевания отличалась определенными особенностями. Приводим эти наблюдения. 

Больная Ф., 20 лет. Заболевание началось в 16-летнем возрасте болями в крупных суставах, субфебрилитетом. Через 5 мес, вскоре после интенсивной инсоляции, наступило резкое ухудшение суставного синдрома, лихорадка до 38,5—39 °С, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, затем выпадение волос, плеврит, абдоминалгия, НС (протеинурия до 18 г/сут гиперхолестеринемия до 16,72 ммоль/л) с азотемией (до 15 ммоль/л) и артериальной гипертонией. Несмотря на отсутствие LE-клеток, предполагался диагноз СКВ. Лечение преднизолоном по 30 мг/сут в течение 5 мес привело к ликвидации серозитов, улучшению артрита, снижению протеинурии до 1,5 г/сут, холестерина до 8,62 ммоль/л, азотемии до нормы.

В дальнейшем сохранялся упорный суставной синдром. При биопсии коленного сустава через 3 года от начала заболевания выявлен паннус. Через 4 года от начала заболевания наблюдалась небольшая деформация мелких суставов кистей с эпифизарным остеопорозом и сужением суставных щелей. Протеинурия до 1,5 г/сут, реакция Ваалера—Розе и латекс-тест отрицательны, LE-клетки отсутствуют, титр антител к ДНК 1:20, титр комплемента 27 единиц. При биопсии почки обнаружена картина диффузного мембранозного ГН с комковатым свечением на БМ гломерулярных капилляров гамма-глобулина и комплемента.

Таким образом, данный случай можно трактовать как бурное развитие системной ревматоидной болезни (сближавшейся по ряду признаков с СКВ и представляющей в этом плане большие дифференциально-диагностические трудности) с распространенным васкулитом и развитием хронического (иммуно-комплексного) ГН. 

Больной Н., 26 лет. Заболел ревматоидным артритом в 19-летнем возрасте. Лечился небольшими дозами преднизолона. На 7-м году заболевания, вскоре после гриппа, наступило тяжелое обострение; лихорадка до 39 °С, боли и припухание всех суставов конечностей и челюстных суставов, впервые появилась протеинурия (до 2 г/сут), обнаружена выраженная гипокомплементемия (титр комплемента падал до 01). При биопсии почки выявлена картина диффузного мембранозного ГН с выраженным перигломерулярным склерозом, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, очаговыми пролиферативными флебитами, интенсивной комковатой флюоресценцией в клубочках гамма-глобулина и комплемента. 

В этом случае обострение болезни сопровождалось высокой иммунной активностью с резкой активацией системы сывороточного комплемента и развитием иммунокомплексного ГН.

Редкость развития ревматоидного ГН связана, по-видимому, с особенностями циркулирующих в крови иммунных комплексов, которые по ряду свойств отличаются от иммунных комплексов, находящихся в суставной жидкости. Так, сывороточные иммунные комплексы не преципитируют непосредственно Ciq не активируют сывороточный комплемент, обладают высокой растворимостью в сосудистом русле, что сопровождается значительным избытком циркулирующего антигена. 

Для преципитации же иммунных комплексов существенное значение имеют валентность антигена и соотношение антигена и антител [Коуаrna A. et al., 1978]; при низкой валентности антигена и высоком соотношении антигена и антител отложений иммунных комплексов не происходит. Эти факты позволяют предполагать, что почки при ревматоидном артрите предохраняются от повреждения иммунными комплексами, во-первых, за счет избыточного уровня циркулирующего антигена и, во-вторых, за счет ингибиции активации сывороточного комплемента макромолекулярным ревматоидным фактором [Turner R. et al., 1978]. 

Таким образом, ревматоидный ГН (явление, скорее, исключительное) развивается, по-видимому, лишь при бурном течении ревматоидной болезни, сближающемся по проявлениям c СКВ. Гипокомплементарный ГН при ревматоидном артрите, как и в случае, описанном Н. Ting и F. Wang (1977), трудно однозначно связывать именно с ревматоидным артритом. Поэтому понятие «ревматоидный ГН», на наш взгляд, должно быть сужено, а применение его допустимо лишь в тех случаях, когда другие причины развития ГН исключены. 

Гранулематозные изменения почек при (ревматоидном артрите, имеющие морфологию подкожных ревматоидных узелков, наблюдаются крайне редко. Единичные описания гранулематоза почек относятся преимущественно к 50-м годам [Сура В. В., Макаренко И. И., 1959; Sokoloff L. et al., 1953; Ragan С., 1957, и др.]. За последние 20 лет только P. Ziegler и Albukerk (1978) сообщали об обнаружении гранулематозных изменений в почках. 

Ревматоидный васкулит почек — редкая секционная находка и в прошлом. За последние годы ни при вскрытии, ни прижизненными исследованиями почек у больных ревматоидным артритом не выявлялся.

Опубликовал Константин Моканов