Дас при ревматоидном артрите

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РА — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.
 
Эпидемиология. РА — одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов; частота его в популяции составляет 1-2%. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗСР РФ распространенность РА в 2011 г. составила 240,1: 100.000 взрослого населения. Заболевание часто сопровождается развитием осложнений, в том числе кардиоваскулярных, снижением трудоспособности; через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% больным РА устанавливают инвалидность. Средняя продолжительность жизни пациентов на 5-20 лет ниже популяционной.

Этиология не установлена. Обсуждается в числе прочих роль инфекционного фактора (стрептококки группы В, микоплазмы, вирус Эпштейна — Бара). Прослеживается генетическая предрасположенность: в семьях больных РА данное заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах; у больных РА антигены HLA DR4 и HLA Dw4 обнаруживаются вдвое чаще, чем у популяции; при наличии антигена В18 и В35 чаще развиваются системные проявления заболевания. К факторам риска развития и прогрессирования Ра относят грипп, ангину, переохлаждение, инсоляцию, травму суставов, беременность, роды, климакс, психическую травму, курение.

Патогенез. В основе лежит развитие иммунопатологических реакций в синовиальной оболочке суставов. В ответ на повреждение неуточненным агентом синовиальной оболочки синтезируются аутоантитела к Fc фрагменту IgG (ревматоидный фактор — Rf), а также АЦЦП. Происходит активация комплемента, формируются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовиальной оболочке, на эндотелии артерий, распространяются с током крови, обусловливая системность поражения с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, почек, кожи, нервной системы и др.
 
Клиническая характеристика
Боль в суставах:
— утром интенсивная, в вечернее время интенсивность уменьшается;
— усиливается при движении, уменьшается в покое.
Утренняя скованность:
— держится 30 — 60 минут и более;
— уменьшается после физических упражнений, ходьбы;
— уменьшается к вечеру.

Локализация поражения: в ранний период — пястно-фаланговые и межфаланговые проксимальные суставы 2-го и 3-го пальцев; реже вовлекаются пястно-запястные и плюсне-фаланговые, коленные и лучезапястные; «суставы исключения» — дистальные межфаланговые, I запястнопястные, I плюснефаланговые.
Проявления артрита: припухлость периартикулярных тканей, местная гиперемия и гипертермия, болезненность, нарушение функции.

Данные лабораторных и инструментальных исследований:
— увеличивается СОЭ, СРБ;
— у 80% больных обнаруживается Rf;
— у 86-95% больных выявляются АЦЦП, исследование антител к цитруллину позволяет увеличить раннюю диагностику РА на 15-20 %;
— магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование суставов позволяет определить типичные изменения — эрозии, остеопороз, кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей;
— исследование синовиальной жидкости: мутная, количество клеток в 1 мкл достигает 5000-25000 (в норме до 200), количество нейтрофильных лейкоцитов — до 75% (в норме менее 20%); обнаруживается Rf и рагоциты — нейтрофилы, по форме напоминающие тутовую ягоду, в цитоплазме которых содержатся включения Rf (иммунокомплексы IgM, ВД;
— биопсия синовиальной оболочки: при гистологическом исследовании определяются гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных, а также лимфоидных и плазматических клеток, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, возможны очаги некроза;
— обнаружение HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.

Критерии диагностики РА (ACR, 1987 г.)
1) утренняя скованность суставов не менее 1 часа, существующая в течение 6 недель;
2) артрит трех или большего количества суставов — припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемое врачом по крайней мере в трех суставах;
3) артрит суставов кисти — припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных;
4) симметричный артрит — билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов;
5) ревматоидные узелки — подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов;
6) наличие в сыворотке крови Rf, определяемого любым методом (положительный Rf);
7) рентгенологические изменения — наличие типичных для РА изменений в лучезапястных суставах и суставах кисти, включая эрозии или кисты (декальцификацию кости), расположенные вблизи пораженных суставов.
Правило диагноза:
• Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев,
при этом критерии 1-4 должны присутствовать у больного не менее 6 недель.

Классификационные критерии РА (ACR/EULAR, 2010г.)
Критерии — Баллы
А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании)
1 крупный сустав — 0 баллов
2—10 крупных суставов —    1 балл
1—3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) — 2 балла
4—10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) — 4 балла
> 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) — 5 баллов.

В. Тесты на РФ и АЦЦП (требуется как минимум 1 тест)    
Отрицательны — 0 баллов
Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза)    — 2 балла
Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы)    — 3 балла.

С. Острофазовые показатели (требуется как минимум 1 тест)    
Нормальные значения СОЭ и СРБ — 0 баллов
Повышение СОЭ или уровня СРБ — 1 балл.

D. Длительность синовита    
< 6 нед    — 0 баллов
> 6 нед    — 1 балл.

Примечание. Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II—V плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Не учитываются: височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.(могут поражаться при РА).
Суставы исключения при РА: дистальные межфаланговые, I запястно-пястные, I плюснефаланговые.
 
Для установления диагноза РА необходимо как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям.

Классификация РА принята на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (АРР) 30 ноября 2007 г., в ней нашли отражение: основной диагноз, клиническая стадия, активность болезни, основные проявления, рентгенологическая стадия, выраженность функциональных нарушений, наличие осложнений.

1) Основной диагноз — устанавливается в соответствии с МКБ X, в которой выделяется по результатам исследования Rf серопозитивный (М 05) и серонегативный (М 06) РА.
К особым формам относятся синдром Фелти — сочетание РА, гепатоспленомегалии, нейтропении, в отдельных случаях также анемии и тромбоцитопении и синдром Стилла, диагностируемый чаще у молодых, характеризующийся минимальным суставным синдромом, лихорадкой, кожными проявлениями, гепатоспленомегалией.

2) Клиническая стадия РА: очень ранняя стадия — длительность болезни < 6 месяцев; ранняя стадия — 6 мес. — год; развернутая стадия — длительность > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; поздняя стадия — длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
В последние годы установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Применение базисной терапии на ранней стадии РА позволяет модифицировать течение болезни, и поэтому лечение РА должно начинаться в течение первых 3-х месяцев от начала заболевания.

3) Активность болезни — является основой для оценки эффективности лечения. В качестве базового метода градации активности рекомендуется применять интегральный показатель активности РА — индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов:
проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных.

где ЧБС — число болезненных суставов, ЧПС — число припухших суставов, ln — натуральный логарифм, СОЭ — скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (см. Приложение), ООСЗ — общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100), на которой больной отмечает точку, соответствующую силе болей и общему состоянию. Левая крайняя точка шкалы соответствует ответу «Нет”, крайняя правая точка — ответ «Очень сильно или очень плохо”.
Для ООСЗ пациенту предстоит сделать отметку на визуальной числовой шкале.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Подсчет индекса DAS28 выполняется с помощью компьютерной программы.
Градация активности РА на основании расчета DAS28:
0 = ремиссия (DASM < 2,6)
1 = низкая (DAS28 2,6 — 3,2)
2 = средняя (DAS28 3,2 — 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1).

В настоящее время в России и за рубежом активно изучается возможность использования в клинической практике менее сложных методов количественной оценки активности.
В Институте ревматологии РАМН на основе DAS28 был разработан упрощенный показатель воспалительной активности (ПВА), который вычисляется по формуле:

ПВА=10хЧПС+ОСЗ+СОЭ

Примечание: ЧПС — число припухших суставов (по данным исследования 28 суставов), ОСЗ — оценка состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале 100 мм, на которой 0 соответствует очень хорошему и 100 мм — очень плохому состоянию здоровья; СОЭ — скорость оседания эритроцитов (по методу Панченкова).

ПВА > 140 оценивается как высокая, ПВА от 60 до 140 — умеренная и ПВА < 60 — низкая активность РА.
ПВА < 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Степени активности болезни могут определяться разными способами, при этом должна быть указана конкретная методика, например: активность I степени (по DAS28) или активность II степени (по ПВА) и др.

Критерии ремиссии (АСR):
1) утренняя скованность менее 15 минут,
2) нет недомогания,
3) нет болей в суставах,
4) нет болей в суставах при движении,
5) нет припухлости суставов,
6) СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин.
Клиническая ремиссия: 5 из 6 признаков в течение 2 месяцев и более.

4) Системные (внесуставные) проявления развиваются у 20-30% больных и в ряде случаев определяют тяжесть и прогноз болезни. Ревматоидные узелки чаще появляются у лиц с тяжелым течением РА, высоким титром РФ. Гистологическая картина представлена очагами фибриноидного некроза, окруженными гистиоцитами, лимфоидными и плазматическими клетками. Ревматоидный васкулит характерен для больных с высоким титром ревматоидного фактора. При кожной форме васкулита можно обнаружить мелкие коричневые очаги некрозов вблизи ложа ногтевых пластинок, ишемические изъязвления на кончиках пальцев, язвы в области нижней трети голени. При генерализованном поражении сосудистого русла развиваются перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность сердечных клапанов, плеврит, пневмонит; поражается кишечник, печень, селезенка, лимфатические узлы.
Синдром Шегрена представляет собой сочетание РА с поражением экзокринных желез (слюнных, слезных) с их секреторной недостаточностью.
 
5) Наличие или отсутствие эрозий имеет существенное значение для верификации диагноза. Развитие эрозивного артрита является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза и показанием для выбора более активной схемы лечения. Рентгенологически выделяют «эрозивный» и «неэрозивный» РА.

В соответствии с классификацией Штейнброкера, различают 4 рентгенологические стадии.
I стадия: околосуставной остеопороз, единичные кистовидные просветления костной ткани, незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, единичные эрозии суставных поверхностей (1-4), небольшие деформации костей.

III стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.

IV стадия: околосуставной (распространённый) остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии костей и суставных поверхностей, множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов, единичные или множественные костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.

6) Определение антицитруллированных антител, в первую очередь, АЦЦП, является новым иммунологическим тестом для верификации диагноза и оценки тяжести РА. АЦЦП рассматривается как показатель персистенции воспаления и важный прогностический фактор.

7) Оценка выраженности функциональных нарушений необходима для определения прогноза и степени ограничения жизнедеятельности. Учитывается (согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов — ACR):
а) способность к самообслуживанию: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.;
б) способность к непрофессиональной деятельности: занятия спортом и др. с учетом половых и возрастных предпочтений;
в) способность к профессиональной деятельности: работа, ведение домашнего хозяйства (для домработников).

Функциональные классы
I — полностью сохранены а, б, в
II — сохранены а, б, ограничена в
III — сохранена а, ограничены б, в
IV — ограничены а, б, в.
Примечание: а — самообслуживание, б — непрофессиональная деятельность, в — профессиональная деятельность.

8) Наличие осложнений, которые определяют тяжесть состояния пациента. Среди потенциальных осложнений РА необходимо отметить кардиоваскулярную патологию, в первую очередь ускоренное развитие атеросклероза.

Примеры формулировки клинического диагноза
• Ревматоидный артрит, серопозитивный (М 05.8), развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3,5), эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (кардит, ревматоидные узелки, гломерулонефрит), АЦЦП негативный, ФКII.
• Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5,2), неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП позитивный, ФК I.
• Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, активность 2 (DAS28=3,2), эрозивный (рентгенологическая стадия III), с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП позитивный, ФК III. Осложнения — синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.

Общие принципы медикаментозного лечения РА
— При «раннем» РА своевременное назначение базисной терапии (не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза) уменьшает выраженность клинических проявлений, улучшает функциональную активность и качество жизни больных, замедляет прогрессирование процесса, снижает степень выраженности ОЖД и риск потери трудоспособности.
 
— Больным с установленным диагнозом РА назначают лекарственные соединения из группы БПВП, которые при хорошем клиническом эффекте могут применяться в виде монотерапии. К БПВП первого ряда относятся метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю; лефлуномид (арава) в поддерживающей дозе 10 — 20 мг/сутки; сульфасалазин по 500 мг 3 раза в сутки.
— «Золотым стандартом» фармакотерапии является комбинированное применение метотрексата и одного из ГИБП на самой ранней стадии болезни. ГИБП — принципиально новые противовоспалительные препараты («bio-logics»), представляют собой искусственно созданные антитела.
Их действие направлено на селективное связывание медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов).
Цитокины — медиаторы белковой природы, продуцируются различными клетками — синовиальной оболочки, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и др. Цитокины способны повреждать ткани сустава.
К настоящему времени известно более 100 цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны. ФНО-б-основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и костной деструкции при артритах.

Наиболее часто используются инфликсимаб («Ремикейд»), являющийся моноклональными антителами к ФНО-б; адалимумаб («Хумира») — единственный препарат, представляющий собой человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-б; этанерцепт («Энбрел»)- ингибирующий биологическую активность ФНО-б; абатацепт («Оренсия»)- уменьшающий активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-б, интерферона-r и интерлейкина-2); тоцилизумаб («Актемра») — блокирующий молекулу интерлейкина-6. Ритуксимаб («Мабтера»)- анти-В клеточный препарат, применяется при неэффективности ингибиторов ФНО-б или наличии противопоказаний для их назначения.

— БПВП второго ряда (пероральные препараты золота, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин) применяются редко из-за высокой токсичности, плохой переносимости, низкой эффективности.
 
-Глюкокортикостероиды обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным эффектом. Однако монотерапия ГКС без БПВГТ не дает возможности эффективно контролировать течение болезни. На фоне комбинированной терапии низкими дозами (менее 7,5 мг/сутки) глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом отмечено достоверное замедление прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах.

— НПВП в лечении РА оказывают обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий эффект, но мало влияют на динамику лабораторных показателей воспаления. В большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить характер течения заболевания. При хорошем ответе на терапию БПВП лекарственные препараты из группы НПВП могут быть отменены.

— Мониторинг ответа на терапию включает оценку суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), активности процесса (DAS28), боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), побочных эффектов проводимого медикаментозного лечения.

Назад — к оглавлению