Диуретики которые нельзя при подагре
Внастоящее время подагра рассматривается как важная общемедицинская проблема, что связано не только с увеличением распространенности болезни, но и с полученными данными о влиянии гиперурикемии на прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов [1, 2]. По мнению экспертов, подагра является метаболическим заболеванием [3, 4], а гиперурикемия — одним из важнейших компонентов метаболического синдрома. Еще в 60-е годы прошлого века была обнаружена тесная взаимосвязь между нарушениями пуринового обмена и гипертриглицеридемией [6]. По результатам 8-летнего исследования доказана связь между гиперурикемией и инсулинорезистентностью [5]. Гиперурикемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2, 7], поэтому диагностика и лечение подагры, гиперурикемии, а также осложнений заболевания являются актуальной проблемой терапии.
Помимо непосредственного патологического влияния повышенного уровня мочевой кислоты на стенку сосудов важное значение у больных подагрой приобретает воздействие повышенного артериального давления (АД), которое чрезвычайно часто встречается у данной категории пациентов [8]. Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, значительно увеличивает риск кардиоваскулярных катастроф [8, 9]. Актуальной проблемой является применение патогенетически обоснованной, безопасной гипотензивной терапии, обеспечивающей адекватный контроль АД в течение суток. У больных подагрой, страдающих АГ, необходимо учитывать взаимосвязь сложных метаболических процессов, чтобы не увеличить риск терапевтически-индуцированной подагры [3]. Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения АГ у больных подагрой. Под метаболической нейтральностью препаратов понимают влияние их не только на липидный и углеводный обмен, но и на уровень мочевой кислоты [3]. Кроме того, адекватная гипотензивная терапия подразумевает выбор препарата, обладающего возможностью дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции. Далеко не все препараты, входящие в стандарты лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удовлетворяют этим условиям у пациентов, страдающих подагрой. Так, диуретики считаются средствами первого ряда для длительной терапии больных с АГ. Все классы мочегонных препаратов противопоказаны при подагре. Показано, что не существует безопасного класса диуретиков. Все препараты данной группы ингибируют экскрецию мочевой кислоты, приводя к гиперурикемии; β-адреноблокаторы также не являются препаратами выбора при сочетании подагры и АГ, так как они увеличивают инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, усугубляя гиперурикемию [4].
В настоящее время известно, что метаболически нейтральными препаратами, обеспечивающими оптимальный контроль АД, являются антагонисты кальция дигидропиридинового ряда длительного действия (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [4], блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II (лозартан) [10]. Среди указанных групп препаратов особое место принадлежит антагонистам кальция. Механизм действия связан с блокированием медленных кальциевых каналов и препятствованием внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сосудистого сопротивления. Период полувыведения амлодипина равен 35-50 ч. В многочисленных многоцентровых исследованиях (NORDIL, INSIGHT, VHAT, HOT, ALLHAT) показано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии антагонистами кальция пролонгированного действия. Неоспоримым преимуществом препаратов является возможность использования их у пациентов с метаболическим синдромом, так как они не обладают отрицательным влиянием на углеводный, липидный, пуриновый обмены [11, 12].
Несмотря на большое количество исследований, посвященных диагностике, тактике выбора препаратов при АГ, вплоть до настоящего времени недостаточно данных об особенностях суточного профиля АД у больных подагрой, влиянии пролонгированных антагонистов кальция при сочетании подагры и АГ.
Целью нашего исследования явилось изучение циркадных ритмов АД, эффективности применения амлодипина при сочетании подагры и АГ.
Материал и методы
В исследование были включены 40 больных первичной подагрой — основная группа (ОГ) (32 мужчины и 8 женщин), средний возраст 52,88 ± 2,08 года (от 30 до 76 лет). Диагноз подагры был определен на основании классификационных критериев, предложенных Wallace и соавторами, рекомендованных ARA в 2001 г. Критериями невключения являлись наличие ассоциированных с АГ состояний (в том числе сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца), сопутствующие хронические болезни в стадии обострения, острый приступ подагрического артрита. Все обследованные пациенты страдали АГ (длительность болезни от 1 года до 30 лет), риск был расценен как высокий и очень высокий.
Группу сравнения (ГС) составили 20 пациентов с артериальной гипертензией, сопоставимых по возрасту, полу, сопутствующей патологии. В контрольную группу (КГ) было включено 20 клинически здоровых лиц. Всем обследованным лицам проводилось общеклиническое исследование, суточное мониторирование АД в условиях стационара, определение антитромбогенной активности сосудистой стенки.
У больных подагрой проводились исследования, необходимые для подтверждения диагноза, выявления особенностей течения заболевания, поражения различных органов и систем (мочевая кислота сыворотки крови и суточной мочи, рентгенография пораженных суставов, пункция суставов, ультразвуковое исследование почек). Наиболее часто поражались суставы нижних конечностей. У подавляющего большинства больных (87%) вовлечение суставов начиналось с артрита плюснефалангового сустава I пальца стопы. Средняя длительность заболевания составила 9,65 ± 2,03 года (от 0,6 до 32 лет), обращались к врачу в среднем на 10 год болезни. У 68% пациентов диагностирована тофусная подагра, к которой относили подкожные, внутрикостные тофусы (симптом «пробойника»), нефролитиаз. Гиперурикемия выявлена у 73% больных подагрой. Артериальная гипертензия у данной категории пациентов клинически отличалась малосимптомностью, в связи с чем более половины пациентов не контролировали АД и не принимали регулярно гипотензивные препараты. На амбулаторном этапе 46% обследованных больных подагрой с гипотензивной целью принимали иАПФ, антагонисты кальция, адреноблокаторы, диуретики (10%), комбинированные препараты, на фоне терапии целевой уровень АД был достигнут лишь у 15% больных.
При поступлении в стационар всем обследованным лицам проводилось суточное мониторирование АД с частотой 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Оценивались следующие показатели: среднее АД, максимальное, минимальное АД, вариабельность АД, гипертонический индекс времени АД. Все параметры определялись как для систолического АД (САД), так и для диастолического АД (ДАД).
Всем пациентам в качестве гипотензивной терапии назначался амлодипин (Амловас) в начальной дозе 5 мг/сут. Титрование дозы препарата проводилось через 3-5 дней пребывания в стационаре с увеличением до 10 мг/сут при необходимости или комбинирование с иАПФ. Через 3 месяца регулярного приема гипотензивных препаратов проводилось повторное суточное мониторирование АД. В течение этого времени контроль эффективности терапии, наличия побочных эффектов осуществлялся при ежемесячных визитах пациентов.
Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ ISTICA 6.0, описательной статистики. Результаты расценивались как статистически значимые при величинах достигнутого уровня достоверности (p) менее 0,05.
Результаты
Усредненные данные суточного мониторирования АД у больных подагрой и пациентов, страдающих АГ, представлены в табл.
У больных подагрой отмечены более высокие показатели среднего систолического, диастолического, пульсового АД, максимального и минимального АД, индекса времени гипертензии, вариабельности АД, хотя данные различия по сравнению с аналогичными параметрами у лиц группы сравнения не достигали статистически значимых.
Однако существенные отличия были в степени снижения АД в ночное время. Так, у большинства больных подагрой (73,7%) выявлен суточный профиль с недостаточной степенью снижения АД (Non-dipper), у 21% пациентов регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker), нормальную степень снижения АД имели лишь 5% больных (Dipper). Тогда как у больных АГ преимущественно (62,5%) наблюдался профиль Dipper, в 25% случаев — Non-dipper, у 12,5% пациентов — Night-peaker. Таким образом, среди больных подагрой достоверно чаще регистрировался профиль Non-dipper по сравнению с лицами, страдающими АГ (р < 0,01).
При анализе эффективности терапии амлодипином (Амловас) АГ у больных подагрой следует отметить, что все пациенты указывали на достаточно высокую эффективность препарата по субъективным ощущениям и казуальным измерениям АД. Самостоятельно отменил препарат единственный больной в связи с возникновением ощущения «сердцебиения» через 2 суток от момента приема амлодипина. Других возможных побочных эффектов в наблюдаемой группе пациентов не было. У 18 (45%) больных целевой уровень АД был достигнут в течение 4-6 дней на фоне монотерапии — приема 5 мг препарата в сутки.
У остальных 22 (55%) больных через 4-6 дней от начала приема амлодипина (Амловас) не был достигнут целевой уровень АД, что потребовало увеличения дозы до 10 мг/сут. Через 3-4 дня от момента увеличения дозы препарата при контроле эффективности проводимой терапии нормализация АД была отмечена у 19 (47,5%) пациентов, т. е. АД стабилизировалось через 7-10 дней от начала приема препарата. У 7,5% (3) пациентов не удалось достичь целевых значений АД в течение 7-10 дней, в связи с этим была рекомендована комбинированная гипотензивная терапия (амлодипин и иАПФ — эналаприл).
В дальнейшем после выписки из стационара при ежемесячных визитах проводилось измерение АД. На фоне приема рекомендованной гипотензивной терапии у 29 (73%) пациентов АД было в пределах целевых значений, у 10 (25%) — в пределах высокого нормального АД. Все больные отмечали хорошую переносимость препарата Амловас.
Через 3 месяца терапии по результатам проведенного суточного мониторирования АД достоверно снизились показатели среднего САД и ДАД, пульсового АД, уменьшился индекс времени гипертензии. Однако не было получено статистически значимых отличий изменения суточного профиля АД, что, возможно, связано с недостаточно длительным приемом амлодипина.
Выводы
Больные подагрой, страдающие артериальной гипертензией вследствие малосимптомности повышенного АД, высокой социальной активности, наличия суставного синдрома, отличаются низкой приверженностью к гипотензивной терапии.
У больных подагрой есть нарушения циркадного ритма АД, что проявляется в большинстве случаев в недостаточной степени снижения АД в ночные часы. Нарушение суточного профиля АД является дополнительным фактором риска кардиоваскулярных осложнений [13].
Таким образом, у больных подагрой, страдающих АГ, по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ, существуют дополнительные факторы риска кардиоваскулярных событий в виде нарушения суточного профиля АД. Учитывая малосимптомность, низкую приверженность к гипотензивной терапии, эффективность, хорошую переносимость, метаболическую нейтральность, а также безопасность применения, препаратами выбора у пациентов с АГ в сочетании с подагрой являются пролонгированные антагонисты кальция (амлодипин).
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. П. Ребров, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Магдеева
СГМУ, Саратов
Источник
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
В 1955 г. английский биохимик Эгон Орован (Egon Orovan) даже ввел термин «гении подагрического типа».
Данная болезнь известна с древних времен — она была описана еще Гиппократом. , а в 1683 г. Томасом Сидеем были описаны симптомы подагры в «Трактате об отложении солей и водянке»: «Жертва отправляется в постель и ложится спать в полном здравии… Но около 2 часов ночи просыпается от сильнейшей боли … Вскоре появляется чувство холода, озноба… Спустя некоторое время боль достигает предела… Она как будто то скручивает, то разрывает связки, то кусает и грызет кость, точно собака… Пытка продолжается всю ночь… Облегчение, наконец, наступает, но лишь к следующему утру».
Подагра — заболевание, связанное с отложением в различных тканях организма кристаллов мочевой кислоты и ее солей (уратов), уменьшением ее выведения почками и повышением концентрации уратов в крови (гиперурикемия). Подагра поражает любые суставы: пальцев, кистей, локтей, коленей, ступней. Чаще всего от подагры страдают суставы пальцев ступни.
Уже давно устарел взгляд на нее как на «королевскую болезнь», или «болезнь богатых», заболевание выявляется в различных социально-экономических группах, При подагре возникают такие симптомы, как рецидивирующее острое воспаление (артрит), нестерпимая боль и образование подагрических узлов (тофусов). Тофусы — это те же отложения мочекислых солей, окруженные соединительной тканью. Чаще всего они появляются в области ушных раковин, но это только начало. Тофусы могут возникнуть в любом месте, и даже на внутренних органах.
Прямой связи между подагрой и гениальностью нет. Этот феномен можно объяснить тем, что в основе патогенеза лежит нарушение обмена пуриновых оснований. У человека основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов (адениловой кислоты, аденозина, аденозинтрифосфорной кислоты, гуанозина и т.д.) — мочевая кислота. Мочевая кислота является слабой кислотой и существует в двух таутомерных формах: лактимная форма имеет ОН-кислотные центры и пиримидиновый атом азота — как основный центр. Содержание недиссоциированной формы и солей зависит от рН раствора. При физиологических значениях рН у мочевой кислоты может диссоциировать только один протон из трех (рК5,8). За счет перехода протона лактимная форма переходит в лактамную.
Мочевая кислота является двухосновной кислотой и образует соли — ураты, соответственно, с одним и двумя эквивалентами щелочи. Дигидроураты щелочных металлов не растворяются в воде и накапливаются в организме в виде кристаллов. В норме мочевая кислота, которая является конечным продуктом жизнедеятельности клеток, попадает в кровь и выводится главным образом почками с мочой. По статистике, при общем содержании в организме 1000 мг мочевой кислоты ежедневно 650 мг ее обновляется. Этого не происходит при гиперурикемии, в организме таких больных повышается продукция и снижается выведение из организма мочевой кислоты и ее солей. В крови определяется высокое содержание солей мочевой кислоты (у мужчин более 0,48 ммоль/л и у женщин — 0,38 ммоль/л). При гиперурикемии происходит нарушение почечного клиренса мочевой кислоты, что регистрируется более чем в 90% случаев.
Структура и действие солей мочевой кислоты идентичны производным пурина: 1,3,7-триметилксантину (кофеин), 3,7-диметилксантину (теобромин) и 1,3-диметилксантину (теофиллин), которые являются стимуляторами активности коры головного мозга (психостимуляторами). Таким образом, при подагре мозг постоянно пребывает в возбужденном состоянии, что способствует развитию феноменальных способностей.
Подагрой страдают мужчины в 20 раз чаще, т.к. у них сывороточный фон уратов в 2 раза больше, чем у женщин. Эта болезнь чаще возникает у лиц, страдающих ожирением, нефропатией и алкоголизмом, т.к. алкоголь повышает восприимчивость к болезни. Начинается заболевание, как правило, в возрасте 35−50 лет. У женщин подагра развивается после наступления менопаузы, и поэтому их пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет. Симптомы этого заболевания весьма неприятны. К характерным признакам относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов. Приступ начинается обычно неожиданно, чаще ночью, и характеризуется опуханием и покраснением суставов ног (чаще всего большого пальца), сильным болевым синдромом и высокой температурой (до 38-40°С). При взаимодействии кристаллов моноурата натрия с эндотелием, клетками сустава и лейкоцитами синтезируются провоспалительные цитокины и запускают каскад воспалительных процессов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то последние разрушают лизосомальные мембраны лейкоцитов. В цитозоль выходят лизосомальные ферменты, разрушающие клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление и сильнейшие болевые ощущения.
Если подагру не лечить, приступы становятся чаще, а периоды обострения продолжительнее. Артрит обживает все новые и новые суставы, нередко поражаются почки и мочевыводящие пути. Заболевание прогрессирует в хронический подагрический артрит. Различают следующие ее формы:
- первичная подагра (наследственная), связанная с наследственными дефектами ферментных систем;
- метаболическая, когда в организме наблюдается гиперпродукция мочевой кислоты;
- почечная — нарушение экскреции почками мочевой кислоты;
- смешанная, при которой имеет место и то, и другое нарушение.
В развитии подагры выделяют четыре стадии:
- острый подагрический артрит;
- межприступная «интервальная» подагра и рецидивирующий артрит;
- хронический подагрический артрит;
- хроническая тофусная подагра.
Количество пациентов с подагрическими артритами во всех странах неуклонно растет. Повышается заболеваемость у женщин, что частично связано с увеличением продолжительности жизни в постменопаузе и прекращением урикозурического действия эстрогенов. Имеет значение и распространение патогенетически связанных с гиперурикемией заболеваний: артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа. Влияние мочевой кислоты на артериальное давление связано с активацией симпатической, ренин-ангиотензин-альдостероновой, гормональной систем человека, регулирующих кровяное давление и объем крови в организме, приводят к изменениям в сосудах, в т.ч. почечных, и снижают уровень эндотелиально-релаксирующего фактора (NO). Высокий уровень мочевой кислоты становится фактором риска развития патологических процессов. У современного человека, потребляющего избыточное количество натрия хлорида (соль пищевая), гиперурикемия может привести к артериальной гипертензии. Гиперурикемия может возникать и при длительном применении лекарственных средств: диуретиков (гипотиазида, фуросемида), цитостатиков, кортикостероидов, НПВС (ацетилсалициловой кислоты). Гиперурикемия — один из компонентов метаболического синдрома наряду с эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью, нарушениями обмена липидов. Метаболический синдром имеется более чем у 3/4 пациентов, страдающих подагрой. При таком сочетании не только увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений, но и ухудшается течение самого заболевания. Поэтому считать, что гиперурикемия связана лишь с подагрой и мочекаменной болезнью, неправильно. Распространение получила «бессимптомная» гиперурикемия (18%). Поэтому необходим регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови.
К сожалению, от подагры вылечиться полностью нельзя, но можно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Для этого необходимо не только изменить характер питания, но и подобрать правильную терапию.
Основная цель систематической терапии подагры — стойкое снижение концентрации мочевой кислоты в крови. Наиболее известный гипоурикемический препарат Аллопуринол выпускается в таблетках по 0,1 и 0,3 г. Суточная доза ЛП зависит от тяжести подагры и уровня мочевой кислоты в крови. Ингибируя ксантиноксидазу, препарат уменьшает синтез мочевой кислоты. Снижается концентрация мочевой кислоты и ее солей в крови, а также их накопление в тканях. Окисляя пуриновые субстраты, ксантиноксидаза параллельно генерирует свободные радикалы и снижает окислительный стресс.
Для того чтобы избежать резкого снижения уровня мочевой кислоты, которое может спровоцировать острый приступ подагры, лечение начинают с небольшой дозы. Начальная доза препарата составляет 100 мг в сутки, затем ежедневно суточную дозу увеличивают на 100 мг и доводят до 200 или 300 мг при легких формах заболевания. При средней тяжести и тяжелых формах доза составляет 400-800 мг. Для уменьшения риска побочных эффектов и лекарственных взаимодействий (весьма вероятных у пациентов с подагрой и сопутствующими заболеваниями) необходимо определение целевого уровня мочевой кислоты в крови (менее 0,36 ммоль/л). На фоне лечения Аллопуринолом сывороточный уровень мочевой кислоты начинает снижаться в течение первых 2 дней и достигает стабильного максимального эффекта не ранее 7-10 дней. Стойкая и полная нормализация обычно наступает через 4-6 месяцев, после чего назначается поддерживающая доза — 100 мг в сутки. Одновременно снижается урикозурия, поэтому нет риска образования уратных камней в мочевых путях. Препарат можно применять и при наличии почечной патологии, но без выраженной почечной недостаточности.
Важно! Аллопуринол нельзя применять для купирования острого подагрического артрита, он назначается только после снятия приступа. В межприступном периоде препарат принимают постоянно. Необходимость пожизненного лечения общепризнанно в случае артериальной гипертензии, сахарного диабета и др. хронических заболеваний. Нецелесообразно проводить комбинированное лечение подагры Аллопуринолом в сочетании с урикоэлиминаторами, т.к. при комбинированной терапии ускоряется элиминация оксипуринола (метаболита Аллопуринола) и понижается ингибирование ксантиноксидазы.
Согласно клиническим исследованиям неудовлетворительная переносимость Аллопуринола отмечается у 20% пациентов. Возможны реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, зуд, кожные высыпания, крапивница, отек Квинке, васкулит), агранулоцитоз, эозинофилия, жалобы со стороны ЖКТ (диспепсия, диарея), гепатит, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Часто они возникают у пациентов с бессимптомной гиперурикемией (50% случаев), которая, по мнению большинства специалистов, не требует медикаментозной коррекции. Аллопуринол может вызывать сонливость и головокружение, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами.
Аллопуринол блокирует пуриновый распад, уровень ксантина в крови и в моче возрастает, развивается ксантинемия и ксантинурия, которые могут оказать вредное воздействие на почки. В 20-50% случаев развивается уролитиаз и почечная недостаточность (18-25%). Развивается так называемая подагрическая нефропатия, и именно она чаще всего является причиной смерти больных. Если у пациента уже есть признаки нефропатии, назначать ему препараты, которые усиливают воздействие мочевой кислоты на почечную ткань, категорически запрещается. Чтобы избежать образования ксантиновых камней в почках, необходимо не только обеспечивать обильное потребление жидкости (желательно щелочную столовую минеральную воду), диурез в пределах 2 л, но и создать нейтральную или слабощелочную реакцию мочи (в пределах 6,2-7,8). При увеличении диуреза снижается концентрация уратов в моче и уменьшается их наклонность к кристаллизации, а ощелачивание мочи сохраняет в растворенном состоянии ксантин и гипоксантин.
Аллопуринол при совместном применении с Ампициллином и Амоксициллином повышает риск аллергических реакций, кожных проявлений и анафилактоидных реакций — при применении с Каптоприлом, замедляет метаболизм Теофиллина. При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами или производными кумарина необходимо снизить дозы последних, т.к. возникает ингибирование метаболизма и увеличение их эффективности, необходим более частый контроль показателей свертывания крови. При применении препарата с Азатиоприном и Меркаптопурином повышается не только терапевтический, но и токсический эффект последних. При сочетании с большими дозами салицилатов уменьшается эффективность самого препарата.
Противопоказания к применению Аллопуринола: гиперчувствительность, острый приступ подагры, выраженные нарушения функции печени, гемохроматоз, беременность, кормление грудью, детский возраст (кроме злокачественных заболеваний с гиперурикемией). С осторожностью применять при застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточностью, сахарном диабете, артериальной гипертензии.
Преферанская Н.Г.
Источник