Доксициклин и реактивный артрит

Принципы лечения реактивных артритов:

• разработка дифференцированной терапии с учётом выявленных инфекций, длительности течения и степени активности реактивного артрита;
• проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами у детей старше 10 лет) при остром реактивном артрите, ассоциированном с хламидийной инфекцией;
• назначение комбинированной терапии иммуномодуляторами и антибиотиками (макролидами, тетрациклинами у детей старше 10 лет) при хроническом течении реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции;
• назначение антибиотиков (аминогликозидов) больным с острым и хроническим течением постэнтероколитического варианта реактивного артрита и серологическими маркёрами кишечных инфекций;
• проведение антибактериальной терапии перед назначением иммуносупрессивных препаратов. Если ребёнок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериальной терапии производят временную отмену базисного лечения;
• лечение НПВП и внутрисуставное введение ГК применяют у больных с реактивным артритом в качестве симптоматической терапии по необходимости.

Три вида лечения реактивного артрита.

• Этиотропное.
• Патогенетическое.
• Симптоматическое.

Этиотропное лечение реактивного артрита

В связи с тем, что хламидия — внутриклеточный паразит, выбор антибактериальных препаратов ограничен их способностью накапливаться внутриклеточно. Препараты выбора: макролиды, тетрациклины и фторхинолоны.

Однако, тетрациклины и фторхинолоны токсичны, обладают побочными эффектами, ограничивающими их применение в детской практике. В связи с этим наиболее часто для лечения хламидиоза у детей используют макролиды (азитромицин, рокситромицин, спирамицин, джозамицин). У подростков возможно использование доксициклина (дети старше 12 лет).

Лечение антибиотиком более эффективно в острой стадии синдрома Рейтера (хламидий активно размножаются, и метаболически активное ретикулярное тельце чувствительно к антибактериальным препаратам).

При хламидиозе не назначают антибиотики пенициллинового ряда в связи с возможностью перехода хламидий в L-подобные формы и развитием хронической персистирующей хламидийной инфекции.

Этиотропное лечение реактивного артрита ассоциированного с кишечной инфекцией

Для реактивных артритов, связанных с кишечной инфекцией, однозначных рекомендаций по антибактериальной терапии не существует. Предполагают, что к началу манифестации артрита инфекция уже купирована и нет необходимости в лечении антибактериальными средствами. По мнению некоторых ревматологов, прогноз при реактивном артрите и возможность его трансформации в хроническую форму, ювенильный спондилоартрит, псориатический артрит связаны с наследственной предрасположенностью пациента и этиологией заболевания, однако не зависит от проведённой антибактериальной терапии. Всем детям с реактивным артритом при выявлении антител к бактериям кишечной группы в диагностических титрах или бактерий кишечной группы при бактериологическом обследовании кала целесообразно проведение антибактериальной терапии. Препараты выбора — аминогликозиды (амикацин).

Антибактериальная терапия позволяет добиться сероконверсии, клинической ремиссии у большинства больных и даёт возможность назначить при необходимости иммуносупрессивные препараты.

Патогенетическое лечение

Монотерапия антибиотиками недостаточна при затяжном и хроническом течении реактивного артрита, ассоциированном с персистирующей хламидийной инфекцией.

В этот период, как правило, рецидивирует лишь суставной синдром, а не вся триада симптомов. Учитывая особенности взаимодействия микро- и макроорганизма целесообразно использование различных иммуномодулирующих средств для лечения хронического хламидийного артрита.

У больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией иммунная система функционирует неадекватно, и полноценный иммунный ответ не формируется или формируется слишком медленно. Над защитными реакциями преобладают иммунопатологические. Учитывая эти особенности, показано применение различных иммуномодулирующих средств, влияющих на иммунный ответ макроорганизма. Иммуномодуляторы активируют иммунный ответ и опосредованно индуцируют активность микроорганизма, что делает его доступным для воздействия антибиотиков.

Необходимо отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Однако если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений.

Группы препаратов в зависимости от влияния на систему иммунобиологического надзора:

• препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);
• препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
• препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);
• препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты.

Для лечения реактивных артритов хламидийной этиологии у детей разработаны и апробированы схемы терапии с использованием тимуса экстракта, азоксимера.

Схема комбинированного лечения экстрактом тимуса (тактивин) и антибиотиком у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Тимуса экстракт подкожно по 1,0 мл через день, общее количество инъекций — 10.

Антибиотик назначают на 5-й день лечения, т.е. после второй инъекции тимуса экстракта. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин) в возрастных дозах. У детей старше 12 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком составляет 7-10 дней для блокады 2-3 жизненных циклов хламидий.

Тимуса экстракт (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериального лечения.

Общая продолжительность курса комбинированной противохламидийной терапии — 20 дней.

Контроль общего анализа крови целесообразно проводить 1 раз в 7 дней, биохимические показатели контролировать до и после начала лечения.

Схема комбинированного лечения глюкозаминил мурамилдипептидом и антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Глюкозаминил мурамилдипептид в виде сублингвальных таблеток. Детям до 5 лет целесообразно назначать по 1 мг 3 раза в день, детям старше 5 лет — 2 мг 3 раза в день. Курс лечения — 24 дня.

Антибиотик на 7-й день приёма глюкозаминил мурамилдипептида. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин) в возрастных дозах. У детей старше 8 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком 7-10 дней для перекрытия 2-3 жизненных циклов хламидий.

Глюкозаминил мурамилдипептид до 24-го дня после завершения курса антибактериального лечения.

Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических показателей до и после начала лечения.

Схема комбинированного лечения азоксимером (полиоксидоний) и антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Азоксимер внутримышечно по 0,03 мг на одно введение. Препарат вводят через день, общее число инъекций — 10.

Антибиотик после 2-й инъекции азоксимера, то есть на 4-й день лечения. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин и т.д.) в возрастных дозах (приведены выше). У детей старше 8 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком не менее 7-10 дней для перекрытия 2-3 жизненных циклов хламидий.

Азоксимер (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериальной терапии.

Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических показателей до и после начала лечения.

На 5-7-й день от начала лечения иммуномодулятором у больных хроническим реактивным артритом возможно обострение суставного синдрома, проявляющееся нарастанием экссудации в суставе, усилением болевого синдрома и нарушением функции сустава. У ряда больных также может отмечаться повышение температуры.

Обострение суставного синдрома можно расценивать как переход неактивной фазы жизненного цикла хламидий в активную вследствие стимуляции иммунного ответа на фоне лечения иммуномодулятором. Активация внутриклеточно расположенных хламидий приводит к их интенсивному делению, разрушению макрофагов с последующим обострением суставного синдрома. Этот феномен — положительный эффект лечения иммуномодулятором, в связи с тем, что в этот период микроорганизм становится чувствительным к воздействию антибактериальных препаратов.

Для купирования островоспалительных изменений в суставах целесообразно внутрисуставное введение rjhnbrjcnthjbljd, применение НПВП в возрастных дозах.

Контроль эффективности патогенетического и этиотропного лечения проводят не ранее, чем через 1 мес, оптимально — через 3 мес после проведённого лечения.

При неэффективности курса комбинированного лечения рекомендованы повторные курсы лечения со сменой иммуномодуляторов и антибиотиков.

В ряде случаев после успешно проведённого лечения возможно реинфицирование, что требует повторного назначения противохламидийной терапии.

Важный фактор успешного лечения ребёнка с реактивным артритом, ассоциированного с хламидийной инфекцией, — диагностика и лечение членов семьи больного.

Симптоматическое лечение

Для лечения суставного синдрома при реактивном артрите применяют НПВП.

В рамках лечения подбирают наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. При использовании НПВП в ревматологии нужно помнить о том, что развитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от анальгезирующего. Обезболивание происходит в первые часы после приёма, в то время как противовоспалительный эффект появляется только на 10-14-й день постоянного, регулярного приёма НПВП.

Лечение начинают с минимальной дозы, повышая её через 2-3 дня при хорошей переносимости. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся хорошей переносимостью, при сохранении ограничений на максимальные дозы ацетилсалициловой кислоты, индометацина, пироксикама.

При длительном курсовом лечении НПВП принимают после еды (в ревматологии). Для получения быстрого анальгезирующего и жаропонижающего эффекта НПВП назначают за 30 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая 0,5-1 стаканом воды. После приёма НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Время приёма препарата определяется временем максимально выраженной симптоматики, с учётом хронофармакологии препаратов, что позволяет достичь большего эффекта при меньшей суточной дозе. При утренней скованности целесообразен как можно более ранний приём быстро всасывающихся НПВП или назначение на ночь длительно действующих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, используемые в детской практике и рекомендуемые дозы

Глюкокортикоиды

Кортикостероиды — наиболее мощные противовоспалительные средства, используемые в лечении реактивных артритов в острый период и период обострения суставного синдрома. Однако их применение ограничено преимущественно внутрисуставным способом введения.

Внутрисуставное введение кортикостероидов пролонгированного действия — важная составляющая комплексного лечения реактивного артрита. Метилпреднизолон и бетаметазон обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом.

В настоящее время синтезированы кортикостероиды для внутрисуставного введения; их применение позволило существенно повысить эффективность и безопасность локальной терапии. Препараты пролонгированного действия: метилпреднизолона ацетат — препарат средней продолжительности действия, бетаметазона ацетат + бетаметазона натрия фосфат и бетаметазона пропионат + бетаметазона натрия фосфат — длительно действующие средства.

Кортикостероиды, введённые в полость сустава, обладают быстрым местным и системным противовоспалительным эффектом. Об этом свидетельствует статистически достоверное уменьшение воспалительных изменений в пунктированных и непунктированных суставах, числа и выраженности внесуставных проявлений у всех больных уже в течение первых 12-24 ч после введения препарата. Общий противовоспалительный эффект локальной терапии глюкокортикостероидами — следствие системной абсорбции введённых в сустав гормонов, составляющей 30-90%. Быстродостигаемый терапевтический эффект локального введения пролонгированных глюкокортикостероидов позволяет купировать острые воспалительные изменения при реактивном артрите.

Глюкокортикостероиды в полость сустава или вокруг него вводят лишь при признаках экссудации. Предпочтение отдают метилпреднизолону. При его недостаточной эффективности или непродолжительности действия, для достижения более выраженного и стойкого эффекта оптимально использование бетаметазона, содержащего быстро- и медленно всасывающуюся фракцию бетаметазона (немедленное развитие эффекта и его пролонгирование соответственно).

При высокой терапевтической эффективности локальная терапия кортикостероидами не имеет каких-либо существенных побочных эффектов.

Побочные эффекты в результате нарушения правил применения при локальной терапии глюкокортикостероидами:

• атрофия кожи, подкожной клетчатки, мышц при попадании препарата подкожно;
• синдром Кушинга;
• гормонозависимость, гормонорезистентность;
• инфекционные осложнения при нарушении правил асептики и антисептики при проведении артроцентеза;
• пролиферативные реакции.

Побочные реакции, традиционные для всех глюкокортикостероидов развиваются при частом, бесконтрольном внутрисуставном введении препаратов. Они наиболее выражены при использовании бетаметазона, относящегося к сильным долгодействующим глюкокортикостероидом.

Частоту введения глюкокортикостероидов определяет активность суставного синдрома, но не чаще 1 раза в месяц.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивную терапию применяют при хроническом течении артрита, появлении признаков спондилоартрита, особенно у HLA-B27 позитивных больных при высоких лабораторных показателях СОЭ, сывороточной концентрации С-реактивного белка, IgG. Препарат выбора — сульфасалазин, реже метотрексат.

Сульфасалазин применяют у больных с острым и хроническим течением реактивного артрита, угрожаемых по развитию спондилоартритов, HLA-B27 позитивных пациентов, с клиническими признаками заинтересованности крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника. Основные фармакологические эффекты препарата — противовоспалительный и антибактериальный (бактериостатический). У детей с риском развития ювенильного спондилоартрита сульфасалазин используют в качестве болезнь-модифицирующего препарата (базисной терапии). Сульфасалазин — препарат выбора при спондилоартропатиях, ассоциированных с хроническим воспалительным процессом в кишечнике (неспецифическом язвенном колите и болезни Крона). Препарат рекомендован для использования при олигоартикулярных и полиартикулярных вариантах суставной формы ювенильного ревматоидного артрита.

При наличии показаний и для предотвращения появления побочных эффектов необходимо начинать лечение с низких доз — 250 мг в день (по 125 мг в 2 раза в сутки). Дозу препарата постепенно повышают под контролем клинико-лабораторных показателей (числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов; сывороточной концентрации мочевины, креатинина, уровня трансаминаз, билирубина сыворотки крови) по 125 мг в 5-7 дней до терапевтической дозы. Рекомендуемые дозы 30-40 мг/кг массы 1 раз в сутки до 60 мг/кг 2 раза в сутки во время еды или после еды, запивая молоком. Клинический эффект наступает к 4-8-й неделе лечения.

Течение и прогноз

У большинства детей реактивный артрит заканчивается полным выздоровлением. Такой исход типичен в случае развития реактивного артрита, связанного с иерсиниозной и кампилобактерной инфекцией. У части больных эпизоды реактивного артрита рецидивируют, появляются признаки спондилоартрита, особенно у HLA-B27 позитивных больных. В литературе существуют данные, что у 3 из 5 больных, позитивных по HLA-B27 после перенесённого реактивного артрита, вызванного сальмонеллёзом, развивается псориаз. По нашим данным, у некоторых больных с реактивным артритом в процессе наблюдения происходит трансформация в типичный ювенильный ревматоидный артрит, со всеми соответствующими клинико-рентгенологическими изменениями.

[1], [2], [3], [4], [5]