Фактор некроза опухоли альфа при ревматоидном артрите

Воспаление суставов: причины артрита

Наиболее часто встречаемым хроническим воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит, которым страдают около 70 млн. человек.

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется болями в пораженных суставах и постепенным нарушением двигательной функции, что приводит к ухудшению качества жизни пациентов, наступлению стойкой утраты трудоспособности.

Как показывают статистические данные, почти половина заболевших ревматоидным артритом в течение 5 лет становятся инвалидами, а каждый десятый пациент получает инвалидность спустя 1,5 – 2 года от начала заболевания.

Протекание в организме хронического воспалительного процесса повышает вероятность возникновения и других патологий, которые называют сопутствующими (снижение иммунитета, остеопороз, атеросклероз и др.).

Помимо этого лечение РА нередко приводит к различным осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, свертывающей системы крови.

У 65% пациентов с РА болезнь медленно прогрессирует, течение заболевания характеризуется неполными ремиссиями и частыми обострениями.

У 25% больных РА имеет место злокачественное течение, при котором возникают множественные поражения суставного аппарата, нарушаются функции внутренних органов.

Злокачественный артрит

При злокачественном течении РА отмечается стойкая резистентность (невосприимчивость) к проводимой терапии. И лишь у 10% людей с РА заболевание имеет «доброкачественный» характер, при котором с помощью адекватной терапии удается добиться стойкой и длительной ремиссии (стихания заболевания).

РА имеет сходный прогноз с лимфогранулематозом, инсулинозависимым сахарным диабетом. У пациентов с РА продолжительность жизни сокращается на 7 – 10 лет. Все это позволяет причислять РА к тяжелым хроническим заболеваниям.

В развитии РА играют роль множество факторов, что дает полное основание относить данную патологию к группе мультифакторальных болезней. В основе патологического механизма возникновения РА лежит обусловленное действием иммунной системы генерализированное воспаление (аутоиммунное воспаление).

Это воспаление затрагивает многие внутренние органы, но в большей степени синовиальные оболочки суставов. Воспалительный процесс приводит к разрастанию (гиперплазии) синовиальной ткани, разрушению гиалинового хряща и лежащего под ним субхондрального слоя кости.

Сегодня в патогенезе РА ученые отводят значительную роль действию фактора некроза опухоли — альфа (ФНО-α). Данный фактор представляет собой особый белок, название которого произошло от способности данного вещества вызывать геморрагический некроз (омертвение) опухолей.

Ранее считалось, что ФНО-α выполняет в организме человека только одну функции – защищает от возникновения опухолей. По мере изучения белка было обнаружено, что ФНО способен не только вызывать некроз клеток опухолей, но и выполнять другие биологические функции.

Однократное инъекционное введение препарата ФНО вызывало у подопытных животных повышение температуры тела, которое проходило с выраженным ознобом, диареей, снижением аппетита.

Если же ФНО-α вводился курсом, то у подобных животных развивалась кахексия (крайнее истощение организма).

Почему проявляется артрит?

В настоящее время установлено, что ФНО-α играет важную роль во многих физиологических и патологических процессах, протекающих в организме, в том числе в патологическом механизме развития РА. ФНО-α задействован в развитии воспаления, а также обладает иммуномодулирующим действием.

Как показали результаты исследований, ФНО-α:

• участвует в проявлении признаков воспаления (лихорадка, боль, потеря костной и мышечной массы);
• определяет миграцию белых клеток крови (лейкоцитов) в полость пораженного сустава за счет индуцирования экспрессии молекул адгезии; оказывает стимулирующее воздействие на синтез медиаторов воспаления (фактор активации тромбоцитов, простагландинов, желатиназы, коллагеназы, стромелизина), которые вызывают повреждения гиалинового хряща и кости;
• оказывает стимулирующее действие на рост новых кровеносных сосудов в зоне воспаления (неоангиогенез), а также способствует пролиферации (размножению) фибробластов, что приводит к разрастанию синовиальной оболочки и образованию ревматоидного паннуса (выросты синовиальной оболочки в подлежащие ткани – костную, хрящевую).

Неоднократные клинические исследования позволили установить, что в сыворотке крови, синовиальной жидкости и синовиальных тканях пациентов с РА отмечается повышенное содержание ФНО-α.

При этом уровень ФНО-α в сыворотке крови коррелирует (взаимосвязан) с активностью воспалительного процесса, определяемой по клиническим признакам.

Учитывая все сказанное выше, можно предположить, что основным медиатором воспаления при РА является ФНО-α и ему же принадлежит ведущая роль в патогенезе заболевания.

За последние десятилетия в терапии РА были достигнуты хорошие результаты. Сегодня в широкую клиническую практику внедрены ингибиторы ФНО-α – препараты, которые подавляют активность ФНО.

Ссылки:

• Что такое ревматоидный фактор
• Анкилозирующий спондилоартрит
• Артрит
• Лечение ревматоидного артрита

Также стоит почитать:

Опросы, голосования

[20-001]
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

2140 руб.

Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.

Синонимы русские

ФНО-α, кахектин.

Синонимы английские

Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.

Единицы измерения

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
• Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Фактор некроза опухоли относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Название белка отражает лишь один из его биологических эффектов, обнаруженный в опытах на мышах, после которых и был открыт ФНО. Однако роль этого цитокина не ограничивается разрушением опухолевых клеток — помимо этого, ФНО принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа.

Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами. Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий). Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:

• цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;

• оказывает иммуномодулирующее действие — активирует гранулоциты, макрофаги, гепатоциты (усиливается продукция белков острой фазы), стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов;

• стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.

Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.

Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов). В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока. ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.

Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.

Для чего используется исследование?

• Для определения концентрации фактора некроза опухоли в крови.

Когда назначается исследование?

• Определение концентрации ФНО не является рутинным исследованием. Учитывая, что данный цитокин принимает участие в широком спектре иммунных процессов, необходимость его исследования определяется конкретной клинической ситуацией. Нередко уровень ФНО исследуется в комплексе с другими цитокинами для диагностики нарушений иммунного статуса. У пациентов с тяжелыми инфекциями и сепсисом уровень цитокина коррелирует с тяжестью и исходом заболевания. Иногда целесообразно определять уровень ФНО при терапии лекарственными препаратами класса ингибиторов фактора некроза опухоли.

Что означают результаты?

Референсные значения:

• Повышение уровня ФНО наблюдается при тяжелых инфекционных заболеваниях, сепсисе (прежде всего грамотрицательном) и септическом шоке; аллергических и аутоиммунных заболеваниях; ожогах, реакциях отторжения трансплантата, онкологических заболеваниях.
• Снижение концентрации ФНО может быть обусловлено иммунодефицитом, в том числе при тяжелых и затяжных инфекциях как отражение истощения защитных сил организма.



Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.

Литература

1. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e  by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.

2. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.

3. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.

Регулятор иммунной и воспалительной реакций.

Термин ФНО (фактор некроза опухоли) был предложен в 1975 г. Назван так по своему основному биологическому эффекту — способности оказывать цитотоксическое действие на опухолевую клетку в условиях in vivo. Относится к цитокинам. Существует в двух формах альфа и бета. Способен вызывать in vivo геморрагический некроз некоторых опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки. Но вместе с тем он вызывает шок, если его продукция обусловлена бактериальными эндотоксинами. ФНО-альфа — гликопротеин с молекулярной массой 17 400 кДа. Его образуют макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры (14% лимфоцитов). В сыворотке крови здоровых людей ФНО-альфа практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов.

При ревматоидном артрите ФНО-альфа накапливается в суставной жидкости; при многих воспалительных процессах он определяется и в моче. Секреция фактора регистрируется через 40 минут; максимум её достигается через 1,5 — 3 часа после стимуляции. Период полужизни в крови 15 минут. ФНО-альфа близок к ИЛ-1 и ИЛ-6. Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота. ФНО-альфа может ликвидировать не только клетки опухоли, но и клетки, поражённые вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и препятствует возникновению иммунологической толерантности. ФНО-альфа также тормозит эритро-, миело- и лимфопоэз, но оказывает радиозащитный эффект.

Биологические эффекты ФНО зависят от его концентрации. В низких концентрациях он действует в месте своего «рождения», как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции против травмы или инфекции. Он основной стимулятор для нейтрофилов и эндотелиальных клеток, для их адгезии и дальнейшей миграции лейкоцитов, пролиферации фибробластов и эндотелия при заживлении раны. В средних концентрациях ФНО-альфа, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии при таких хронических заболеваниях, как туберкулёз и рак.

Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови.

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО-альфа в крови коррелирует с тяжёстью проявлений хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО-альфа. Величина и динамика изменений ФНО-aльфа, в совокупности с ИЛ-1b и ИЛ-6, отражает тяжесть течения ожоговой болезни и характер заживления ожогов.

Разрабатываются методы использования моноклональных антител к ФНО для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей. Все эти методы нуждаются в регулярном лабораторном контроле фактора некроза опухоли.

Литература