Иммуносупрессоры при ревматоидном артрите
Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический антивоспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от прежних представлений, подавление воспалительного процесса происходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.
Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех остальных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблюдениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в настоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преимущественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в течение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с интервалом между приемами по 12 ч.
Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клинического эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных переводят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна составляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ремиссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.
Переносимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назначают реже в связи с традиционными представлениями об опасности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В действительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.
Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциального канцерогенного действия.
Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморрагический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого препарата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.
Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выраженным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.
При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, артериальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гиперплазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.
В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении больных РА.
При появлении инфекционных или гематологических осложнений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·109/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.
Таким образом, в настоящее время препараты золота и иммунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).
В применении базисных препаратов осложняющим обстоятельством является длительный период, требующийся для установления их эффективности либо неэффективности (до нескольких месяцев). Относительно более коротким этот период оказывается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.
Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказаний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что становится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.
При отсутствии удовлетворительных результатов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при необходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.
Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противопоказаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.
Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, особенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить активность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.
Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалификации ревматолога и частрты назначения им стероидных препаратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалительный процесс бывает настолько ярким, что негормональные противовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихорадку (динамика лабораторных показателей в первый период терапии имеет гораздо меньшее значение).
Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные препараты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назначении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного процесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препараты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эффекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.
При редко встречающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо повысить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бывает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).
В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровождается отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.
Сигидин Я.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Вовремя начатое лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения дает шанс больным людям повысить качество и продолжительность жизни. Полностью вылечить его невозможно – это аутоиммунное заболевание, необратимо поражающее суставы. Активная терапия снимает болезненные симптомы и помогает сохранять работоспособность. При правильно подобранном лечении ремиссия может длиться всю жизнь.
Цели лечения
Лечение проводится с целью избавить пациента от боли и воспаления, улучшить его общее состояние, затормозить разрушение тканей суставов, восстановить их функцию, предотвратить деформацию костей.
Задачи лечения зависят от стадии ревматоидного артрита:
- Если заболевание длится меньше года, а лучше меньше шести месяцев – возможно остановить эрозию в костях и суставах, добиться полной ремиссии и повысить качество жизни больных,
- Если артрит длится дольше двух лет, базовая терапия при ревматоидном артрите предотвращает осложнения,
- Если артрит находится на поздней стадии, требуются протезирование суставов и меры реабилитации.
Схема лечения
Главный принцип лечения – купировать симптомы и добиться устойчивой ремиссии.
Терапию начинают с симптоматических средств – назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики, внутрь суставов вводят глюкокортикостероиды.
Главный элемент схемы лечения – базисные болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП). Они тормозят развитие болезни, облегчают симптомы, улучшают общее состояние. БМАРП являются незаменимым лечением суставов при ревматоидном артрите.
Назначить БМАРП необходимо не позднее трех месяцев с манифестации болезни. По возможности в терапию включают генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
Если есть инфекция, назначают соответствующие антибиотики.
Этапы лечения ревматоидного артрита на ранней стадии:
- Подбор подходящей дозировки НПВС — не дольше двух недель от начала заболевания,
- Лечение НПВП — не дольше шести недель от начала заболевания,
- Назначение БМАРП — не дольше, чем через три месяца от начала заболевания. Курс лечения БМАРП должен длиться не меньше полугода (чаще намного дольше).
- Оценивать эффективность лечения можно не раньше, чем через 3 месяца после назначения БМАРП.
Большая часть разрушительных необратимых изменений в суставах и костной ткани происходит в первые два года заболевания. Вовремя начатое лечение повышает вероятность спасти суставы и кости. Для достижения стойкой ремиссии существует ограниченное время.
Важно!
Врач может контролировать процесс развития ревматоидного артрита и снизить его скорость лишь в начальные два года заболевания. Лечение в первые два года заболевания позволяет достичь 80% ремиссии. При установившемся течении болезни подобрать действенную терапию трудная, иногда невыполнимая задача.
Лечение включает в себя обязательную диету с повышенным содержанием кальция и витамина Д, лечебную физкультуру, специальные упражнения.
Физиотерапия, курорты, хондропротекторы незначительно влияют на течение болезни.
При необратимых изменениях в суставах показано хирургическое вмешательство, так как медикаментозное лечение уже неэффективно.
Препараты
Бессмысленно самостоятельно искать и составлять список лучших лекарств от ревматоидного артрита при любой степени поражения суставов. Тщательным подбором препаратов и их дозировки должен заниматься только врач-ревматолог. Даже для него это может быть сложным делом.
Базисная терапия
Сразу после установления диагноза должна назначаться базисная терапия ревматоидного артрита: болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), синоним: базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
Если врач не назначает БМАРП, с точки зрения современных методов лечения ревматоидного артрита это грубая ошибка, которая приводит к потере драгоценного времени. Направленность терапии – максимальное снижение активности заболевания.
Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита принимаются длительно в маленьких дозах. Через несколько недель или месяцев после начала приема суставные проявления исчезают.
Минусы БМАРП – все препараты высокотоксичны и требуют регулярного мониторинга показателей мочи и крови.
При инфекционных заболеваниях БМАРП должны быть временно отменены.
Подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры)
Реактивный артрит имеет аутоиммунную природу, применяются иммунодепрессанты – препараты, угнетающие иммунитет, синоним: цитостатики.
Золотой стандарт терапии – метотрексат. Он назначается первым при лечении ранних реактивных артритов.
Врач назначает дозу 10мг в неделю, каждый месяц оценивает ее эффективность и постепенно увеличивает. Максимальная доза метотрексата – 20 мг, одна таблетка в неделю.
Метотрексат показывает быстрые результаты: снимает воспаление, отеки в суставах ног и рук, уменьшает боль.
Побочные эффекты у метотрексата тяжелые, так как он подавляет иммунитет: страдают все системы организма.
Чтобы снизить его побочные эффекты, рекомендуется:
- Через сутки после приема применять фолиевую кислоту с целью предотвращения побочных эффектов, так как метотрексат является ее антагонистом. Доза фолиевой кислоты не должна быть выше дозы метотрексата,
- Одновременно с курсом метотрексата нельзя пить аспирин и нежелательно диклофенак,
- Заменять НПВП в день приема метотрексата на глюкокортикостероиды или снизить их дозировку,
- Исключить алкоголь и кофеин.
Метотрексат нельзя применять при аллергии, онкологических заболеваниях крови, анемии, нарушениях функций печени и почек, беременности и лактации.
При непереносимости метотрексата его заменяют на аналоги: азатиоприн, инфликсимаб, левамизол, лефлуномид, меркаптопурин, тимодепрессин, циклоспорин.
На заметку!
Если терапия одним средством неэффективна, можно назначить комбинированную схему лечения двумя-тремя препаратами.
Препараты золота
Аналог иммуносупрессоров – препараты золота при ревматоидном артрите. Ауранофин, ауротиоглюкоза, натрия ауротиомалат обладают специфической активностью, подавляющей иммунитет.
Используются редко из-за частых побочных эффектов и отложенного во времени результата.
Д-пеницилламин
Пеницилламин – еще один препарат, угнетающий иммунитет. Входит в перечень жизненно-важных лекарственных средств. Может применяться для лечения ревматоидного артрита у детей. Имеет длинный список побочных эффектов, типичных для иммуносупрессоров.
Производные 5-аминосалициловой кислоты
Месалазин и сульфасалазин могут применяться в составе комплексной терапии вместе с метотрексатом.
Антималярийные (производные 4-аминохинолина)
Хлорохин (делагил) и гидроксихлорохин (плаквенил) – препараты, которыми лечат малярию. Показали эффект при терапии ревматоидного артрита.
Ингибиторы матриксных металлопротеиназ
Доксициклин и миноциклин врач назначает при необходимости.
НПВП и анальгетики
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) всегда применяются в начале терапии ревматоидного артрита. Они должны назначаться вместе с базисными препаратами. Эффект от приема НПВП можно оценить через 1-2 недели. НПВП быстро снимают воспаление и облегчают состояние больного: уменьшают болевой синдром и отеки, улучшают подвижность суставов. Скованность после утреннего подъема купируется.
По эффективности НПВП не отличатся, но обладают разной переносимостью. Поэтому при подборе врач ориентируется на индивидуальные реакции пациента. При появлении побочных реакций препарат заменяют на аналог.
В начале терапии обычно назначают в минимальной дозировке диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, нимесулид, флюрбипрофен, этодолак, целекоксиб.
Внимание!
Больной должен применять одновременно только один препарат НПВП.
Когда терапевтический эффект получен, дозу препарата снижают.
При приеме НПВП для контроля показателей раз в месяц больной должен сдавать общий анализ крови и мочи, раз в три месяца – кровь на АЛТ и АСТ, анализ кала на скрытую кровь.
НПВП токсичны, их нельзя применять при кровотечениях в ЖКТ, сниженном количестве тромбоцитов, сердечной, почечной и печеночной недостаточности, беременности и лактации.
Глюкокортикостероиды
Противовоспалительным действием обладают гормональные препараты. Они хорошо снимают воспаление и боль, их можно назначать в таблетках, инъекциях и наружных средствах. Преднизолон – популярный синтетический препарат из этой группы.
Дипроспан и дексаметазон – аналоги преднизолона.
При начальной стадии реактивного артрита низкие дозы глюкокортикостероидов тормозят развитие болезни и снижают ее активность. Они эффективны до применения базовой терапии. При внутрисуставном введении глюкокортикостероиды быстро снимают боль и воспаление, состояние сустава заметно улучшается.
Гормональные препараты вызывают привыкание и сбои в работе эндокринной системы, назначают их с осторожностью.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
Генно-инженерные биологические препараты – лекарства последнего поколения:
инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб, этанерцепт, абатоцепт. Они избирательно действуют на процессы развития воспаления и останавливают их.
Биологические препараты усиливают эффект базисной терапии и показывают прекрасный результат.
Изобретение ГИБП совершило настоящий прорыв в терапии ревматоидного артрита.
Минусы: подавление противоопухолевой активности иммунитета, риск развития аллергических реакций, лечение этими препаратами очень дорого.
Важно!
Лечить ГИБП может только ревматолог с опытом работы с этими препаратами.
Если базисные препараты не дают результат
Если показатели больного улучшились менее чем на 20% после двух курсов базисной терапии, ему назначают комбинированные БМАРП, курс глюкокортикостероидов или генно-инженерные препараты нового поколения.
Вероятность инвалидности и летального исхода при отсутствии лечения ревматоидного артрита велика. При отсутствии ответа на лечение необходимо продолжать многолетние попытки поиска эффективных схем.
Что должен знать больной ревматоидным артритом
Пациент должен знать о специфике заболевания, характере его протекания, прогнозе, побочных эффектах, необходимости постоянной сдачи анализов.
Пациент должен знать стоимость всех препаратов и длительность лечения.
Врач должен сообщить об ограничениях в диете и образе жизни (обязательно – о необходимости отмены алкоголя и кофеина), недопустимости беременности и кормления грудью во время терапии.
Решение пациента о лечении должно быть осознанным. Ему стоит внимательно почитать отзывы больных о лечении ревматоидного артрита.
Ремиссию устанавливает врач, основываясь на состоянии больного и результатах анализов.
Прогноз
Варианты течения заболевания отличаются. У некоторых пациентов наблюдаются слабовыраженные симптомы, которые поддаются лечению и проходят через несколько месяцев.
В большинстве случаев ревматоидный артрит прогрессирует всю жизнь – лечение только тормозит процесс воспаления.
Если вовремя не начать лечить ревматоидный артрит, в 80% случаев через 5-6 лет наступает инвалидность. Важно лечить заболевание комплексно, с постоянным отслеживанием динамики. В этом случае велики шансы на сохранение работоспособности и активной жизни.
Источник