Инвитро маркеры на остеопороз

Остеопороз метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно и поражающее значительную часть населения, особенно, старших возрастных групп. Помимо заболеваний сердца, инсульта, диабета и онкологических заболеваний, остеопороз одно из наиболее важных, с которыми приходится сталкиваться в клинической практике. Наиболее полная статистика по этой проблеме собрана в США. Ежегодно фиксируется 1,5 млн. переломов, связанных с остеопорозом, из них 700 тыс. переломов позвоночника, 250 тыс. переломов шейки бедра, 250 тыс. переломов дистального отдела лучевой кости и 300 тыс. переломов в других частях скелета. Риск переломов позвоночника, шейки бедра и дистального отдела лучевой кости составляет 40% для белых женщин и 15% для белых мужчин в возрасте 50 лет и старше. До 50% больных с переломом шейки бедра не могут обходиться без посторонней помощи, а от 15 до 20% больных умирают в течении 1-го года. Количество остеопоретических переломов в мире увеличивается и с 1,7 млн. в 1990 г. возрастёт до 6,3 млн. в 2050 г.

В связи с этим остеопороз становится важной социально-экономической проблемой. По мнению ряда исследователей, это заболевание, особенно в развитых странах, приобрело характер «безмолвной эпидемии». В России эта проблема изучается в нескольких научных центрах, несколькими научными группами. Проблема исследуется в сфере гинекологии, травматологии, эндокринологии, ревматологии, нефрологии. Литературы по этой теме на русском языке пока крайне мало, и клинические вопросы пока мало изучены.

Данное заболевание характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объёма кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархетектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой. В кости постоянно идут процессы костеообразования и костеразрушения, которые тесно сопряжены между собой по времени и месту происходящих событий, что определяет понятие единицы ремоделирования кости. Снижение костной массы является результатом рассогласования процессов резорбции и формирования костной ткани, которые в норме должны быть сбалансированы.

Гормональные факторы патогенеза остеопороза

Витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и участвуют, с одной стороны, в минерализации костной ткани, с другой — в поддержании гомеостаза кальция. Биологическое действие активных метаболитов витамина D заключается, главным образом, в стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, активации обмена и усилении экскреции кальция с мочой. 

Глюкокортикоиды. На остеобластах находятся цитоплазматические глюкокортикоидные рецепторы опосредующие прямое действие ГК на кость.

Тироксин оказывает прямое воздействие на образование хряща во взаимодействии с ИРФ-1.

Эстрогены играют важную роль в формировании скелета и в предотвращении потерь костной массы. Они предотвращают резорбцию костной ткани путём подавления активности остеокластов.

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме как у женщин, так и мужчин. Механизм действия андрогенов на костную ткань не вполне ясен. Однако известно, что их влияние на другие ткани-мишени опосредовано ростовыми факторами.

Соматотропный гормон. Действие СТГ связано с продукцией в костной ткани таких местных факторов как ИРФ-1, трансформирующий ростовой фактор в костный морфогенетический белок и другие. СТГ оказывает стимулирующий эффект на пролифирацию хондроцитов внутри ростовой пластинки.

Инсулин стимулирует синтез костного матрикса и образование хряща.

Большое значение для ремоделирования костной ткани имеют простагландины и цитокины. Среди простогландинов важнейший простогландин Е2.

Первоначальный, но временный эффект ПГЕ2 ингибирование активности остеокластов. Среди системных гормонов стимулирующее действие на ПГЕ2 оказывает ПТГ, а ГК являются ингибиторами скелетного ПГЕ2.

Методы измерения костной ткани

Для клиницистов важно, чтобы измерения предоставляли информацию, с помощью которой можно помочь пациентам (например, сократить количество переломов). За последние несколько десятилетий было разработано много методов, позволяющих с высокой степенью точности измерять костную массу количественно в различных участках скелета (фотонная или рентгеновская денситометрия, компьютерная томография, абсорциометрия).

Полезную информацию об обмене костной ткани позволяют получить некоторые инвазивные методы. Гистоморфологический анализ гребня подвздошной кости, даёт возможность получить сведения о скорости образования костной ткани на клеточном и тканевом уровне, однако информации о величине костной резорбции недостаточно. Кроме того, исследование обмена костной ткани ограничивается небольшой областью губчатого вещества и внутренней поверхностью кортикального слоя, что не всегда отражает происходящее в других отделах скелета. 

Недостатки денситометрии

• Диагностика остеопороза возможна только при частичной потере костной массы.

• Не позволяет прогнозировать уровень потери костной массы.

• Оценка изменения плотности костной ткани возможна только через 1,5 — 2 года после назначения терапии.

• Отсутствие возможности быстрой коррекции терапии остеопороза.

Скорость образования или разрушения матрикса костной ткани может оцениваться либо при измерении активности специфических ферментов костеобразующих или костеразрушающих клеток, таких как щёлочная и кислая фосфатаза, либо путём определения компонентов поступающих в кровоток во время синтеза или резорбции кости. Хотя эти показатели разделяются на маркёры синтеза и резорбции кости, следует учитывать, что в патологических условиях, когда процессы перестройки костной ткани сопряжены и изменены в одном направлении, любой из указанных маркёров будет отражать суммарную скорость метаболизма кости. Биохимические маркёры невозможно разделить в зависимости от изменений обмена в разных отделах костей, т. е. в губчатом или компактном веществе. Они отражают итоговые изменения резорбции и костеобразования, направленные в ту или иную сторону. Можно предполагать, что преобладание резорбции костной ткани над её синтезом, устанавливаемое при сравнении значений какого-нибудь маркёра резорбции и маркёра костеобразования будет в действительности соответствовать такому дисбалансу.

Биохимические маркёры ремоделирования кости

Щёлочная фосфатаза костного происхождения содержится в мембране остеобластов. В качестве показателя ремоделирования чаще всего используется общая активность щёлочной фосфатазы в сыворотке, но этому показателю свойственна низкая чувствительность и специфичность. Так как причины существенного повышения сывороточного уровня щёлочной фосфатазы могут быть различными. Например, у пожилых пациентов это может быть следствием дефекта минерализации костной ткани или влиянием одного из многих лекарственных препаратов, которым свойственно повышать активность печеночного изофермента.

Остеокальцин, также называемый костным gla-протеином, синтезируется преимущественно остеобластами и включается во внеклеточный матрикс костной ткани. Часть этого белка проникает в кровоток, где может измеряться иммунными методами. 

Установлено, что при большинстве состояний, характеризующихся сопряженностью резорбции и синтеза костной ткани, остеокальцин может считаться адекватным маркёром скорости ремоделирования кости, а в тех ситуациях, когда резорбция и синтез костной ткани разобщены — специфическим маркёром костеобразования.

Биохимические маркёры костной резорбции

Определение натощак кальция в утренней порции мочи (соотнесенного с экскрецией креатинина), является самым дешёвым методом оценки резорбции кости. Этот метод полезен для определения значительно усиленной резорбции, малочувствителен.

Деоксипиридонолин (ДПИД) является перекрёстной пиридиновой связью, присущей зрелому коллагену и не подвергающейся дальнейшим метаболическим превращениям. Он выводится с мочой в свободной форме (около 40%) и в связанном с пептидами виде (60%). Определение Дпид в моче имеет ряд преимуществ. 

Это:

Значение биохимических маркёров для диагностики и мониторирования терапии остеопороза

Проведённые наблюдения за терапией основными видами групп препаратов, позволили сделать следующие выводы:

Такая динамика биохимических маркёров соответствовала замедлению потери костной ткани, установленному с помощью остеоденситометрии к 9 мес. лечения.

Основная цель применения биохимических маркёров состоит в оценке костного метаболизма, что особенно важно для терапии, так как пациенты с остеопорозом и высоким уровнем метаболизма кости лучше реагируют на такие активные антирезорбтивные препараты, как эстрогены и кальцитонин. В том случае, если показатели костного метаболизма соответствуют нижней трети нормального диапазона или ещё ниже, существенный лечебный эффект маловероятен.

Биохимические маркёры используются для решения вопроса о необходимости лекарственной терапии у женщин после менопаузы: чем выше значения костного метаболизма и чем ниже величина костной плотности по сравнению с нормальными значениями, тем больше необходимость назначения лекарственной терапии. Определение активности костного метаболизма, возможно, позволит врачу корректировать назначаемую терапию, до подтверждения диагноза денситометрическими методами.

Результаты многих клинических испытаний, позволяют считать, что маркёры костного метаболизма могут использоваться для прогнозирования действия антирезорбционной терапии на массу костной ткани. Расчёты, основывающиеся, с одной стороны на точности измерения массы костной ткани путём двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии поясничного отдела позвоночника,  с другой, на ожидаемых изменениях этого показателя под влиянием лечения, показывают, что для  эффективности терапии у отдельно взятого пациента может потребоваться наблюдение в течении до 2-х лет. Повторное определение уровня костных маркёров позволяет сократить этот срок до 3-х месяцев.

Определение уровня биохимических маркёров резорбции и ремоделирования кости позволяет:

• при профилактическом обследовании выявить пациентов с метаболическими нарушениями процессов ремоделирования и резорбции костной ткани;

• оценить и прогнозировать уровень потери костной массы;

• дать оценку эффективности назначенной терапии уже через 2 — 3 месяца;

• выбрать наиболее эффективный препарат и определить оптимальный уровень его дозировки индивидуально для каждого пациента;

• быстро оценить эффективность проводимой терапии и существенно сократить материальные и временные затраты пациента на лечение.