Кетонал для лечения артрита
Профессор Н.В. Чичасова, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов,
к.м.н. Г.Р. Имаметдинова
ММА имени И.М. Сеченова
Заболевания суставов – одна из самых частых причин обращения пациента к врачу
(рис. 1). Болевой синдром, сопровождающий поражение суставов и периартикулярных
тканей в большинстве случаев носит хронический характер, значительно ухудшая
качество жизни пациента. Хотя причин для появления боли в различных структурах
опорно–двигательного аппарата достаточно много: боли могут быть связаны с
поражением сосудов или нервов, с повышением внутримедуллярного давления, со
спазмом периартикулярных мышц, однако наиболее часто болевой синдром
связан с развитием хронического воспаления в синовиальной оболочке.
Больные, страдающие ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, псориатической
артропатией нередко вынуждены в течение многих лет принимать обезболивающие
препараты, которые должны обладать и противовоспалительным эффектом. Нарастание
частоты развития деформирующего остеоартроза в популяции также увеличивает число
пациентов, нуждающихся в применении средств, облегчающих боль. Поэтому к
препаратам, уменьшающим воспаление и боль предъявляются определенные требования:
препараты должны быть эффективны и хорошо переносимы как в короткие сроки, так и
в длительные сроки применения.
Рис. 1. Частота развития различных заболеваний в популяции (US
National Health Interview Survey, 1999)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают тремя
основными действиями – анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим.
Они широко применяются в медицинской практике в первую очередь для купирования
острой и хронической боли различного происхождения. Большинство препаратов этой
группы являются по своему основному механизму действия неселективными
ингибиторами фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в распаде фосфолипидов
клеточных мембран при повреждении клеток [1], что определяет их терапевтическое
действие (подавление ЦОГ–2), но связано и с развитием побочных реакций
(подавление ЦОГ–1).
Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП–ЦОГ–2 селективных препаратов (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб),
эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно–двигательного
аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой
желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) сопоставима с применением плацебо [2,3]. При
применении неселективных ингибиторов ЦОГ считалось, что более выраженный
анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с
большей частотой побочных эффектов. Однако в последние годы появились новые
факты о ЦОГ–независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [4].
Появились сообщения о наличии у неселективных НПВП центрального механизма
анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выражено, чем у
селективных ингибиторов ЦОГ–2 [5,6].
Препарат кетопрофен (Кетонал) является производным пропионовой
кислоты, также как и хорошо и давно известные ибупрофен, флюрбипрофен.
Производные пропионовой кислоты среди других неселекитвных НПВП обладают
наиболее хорошей переносимостью. Хорошо известен его выраженный анальгетический
эффект, превышающий таковой при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенака),
индолуксусной кислоты (индометацина). В этой связи «a priori» считалось, что у
кетопрофена должна быть и плохая переносимость. Возможно поэтому Кетонал более
широко применяется специалистами, занимающихся проблемами острого болевого
синдрома хирурги, травматологи, стоматологи, гинекологи и онкологи, чем
специалистами ревматологами. В работах П.С. Векшева и соавт. [7] оптимальное
обезболивание при оперативных вмешательствах малой травматичности в 94,3%
случаев достигалось монотерапией Кетоналом в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки. При
оперативных вмешательствах высокой травматичности применение Кетонала позволило
уменьшить дозу наркотических анальгетиков [8]. Сравнительное исследование
эффективности различных НПВП в послеоперационном обезболивании показало
преимущества Кетонала (300 мг/сутки в/м) перед диклофенаком (150-200 мг/сутки
в/м) и кеторолаком (90 мг/сутки в/м) при лучшей переносимости Кетонала: частота
нежелательных эффектов составила соответственно 4%, 31% и 14% [9,10].
Также
высокая эффективность и лучшая переносимость Кетонала по сравнению с
индометацином и диклофенаком отмечена при лечении болевого синдрома у больных с
злокачественными образованиями [11]. При использовании Кетонала для
обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств
было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки
форте по сравнению со свечевой и капсулированной формами [12].
Врачревматолог в большинстве случаев имеет дело с хроническими заболеваниями
суставов (артрит, артроз), когда пациенты вынуждены многие месяцы и годы
непрерывно применять НПВП. Необходимая длительность приема НПВП и известный факт,
что частота побочных реакций со стороны ЖКТ (язв слизистой желудка и 12перстной
кишки, кровотечений) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением
опорнодвигательного аппарата, чем у страдающих иными видами хронической боли
[13], заставляют врача искать наиболее безопасные препараты. Однако селективные
ингибиторы ЦОГ2 при некоторых формах воспаления оказывают противовоспалительный
эффект только в очень высоких дозах, когда происходит подавление синтеза и ЦОГ1.
Кетонал относится к группе производных пропионовой кислоты, в которую входят
наиболее безопасные НПВП, обладает коротким периодом полураспада (Т1/2=12
часа), быстрым всасыванием и элиминацией [14]. Благодаря своей высокой
жирорастворимости Кетонал быстро проникает через гематоэнцефалический барьер,
способен оказывать воздействие на уровне задних рогов спинного мозга на передачу
болевого сигнала, что определяет его центральный механизм анальгетического
действия. Эти фармакодинамические характеристики кетопрофена послужили
основанием для более широкого использования Кетонала в ревматологической
практике. Нами были проведены клинические и клиникоэндоскопическое исследования
по изучению эффективности и переносимости Кетонала у больных с выраженной
активностью ревматоидного артрита, болезни Бехтерева при длительном приеме, а
также у больных с артрозом.
В ряде специальных клинических исследований уже было
показано, что фармакокинетика Кетонала у лиц молодого и пожилого возраста не
имеет выраженных отличий [15,16]. Кроме того, кетопрофен не оказывает
существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами в исследованиях in
vitro и in vivo [17], то есть не оказывает отрицательного действия на суставной
хрящ.
По нашим данным, при назначении различных форм Кетонала частота развития
положительного эффекта составила 87% при использовании таблетированной формы,
79% при использовании в/м инъекций и 100% при использовании Кетонала в виде 5%
крема. Интересны данные J.S. Walker и соавт. [18], показавших, что у больных РА,
«отвечающих» на кетопрофен, до назначения препарата отмечено достоверное
увеличение концентрации фактора некроза опухолиa и тенденция к увеличению уровня
других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, «не отвечающими» на
кетопрофен. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и
анальгетический эффекты кетопрофена связаны не только с ЦОГ опосредованной
ингибицией синтеза простагландинов. Препарат оказывает быстрое и достоверное
уменьшение боли и параметров, отражающих уровень воспаления в суставах.
При клиникоэндоскопическом исследовании эффективности и переносимости
Кетонала в различных лекарственных формах у больных с активным ревматоидным
артритом, получавших Кетонал в виде суппозиториев (по 50 мг), таблеток форте (по
100 мг) или таблетокретард (по 150 мг) в течение 3-х месяцев мы получили
подтверждение высокой анальгетической и противовоспалительной активности
Кетонала при его хорошей переносимости [19]. Сравнительная частота
эрозивноязвенного поражения слизистой желудочнокишечного тракта при
использовании различных НПВП продемонстрирована на рисунке 2. Видно, что частота
повреждения слизистой ЖКТ на фоне применения Кетонала сопоставима с таковой при
использовании селективных ингибиторов ЦОГ2.
Рис. 2. Частота повреждения слизистой ЖКТ на фоне
использования НПВП
Таким образом, Кетонал проявил высокую эффективность в лечении
суставной боли и воспаления у больных с хроническими заболеваниями суставов в
сочетании с хорошей переносимостью. Препарат с успехом может
использоваться для длительного лечения таких больных, в том числе и у больных
пожилого возраста.
Литература:
1. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action
for the aspieilike drugs. Nature, 1971; 231; 235-239.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы
применения в медицине). М., «Анко», 2000, 143 стр.
3. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et.al., Basic biology and clinical
application of specific cyclooxigenase2 inhibitors. Arthr.Rheum., 2000; 43;413.
4. Fitzgarald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxigenase2. N.Engl.J.Med., 2001; 345;433-442.
5. Bannwarth B., DemotesMainard F., Schaeverbeke T. et.al. Central analgesic
effects of aspirinlike drugs. Fund.Clin.Pharm., 1995; 9;17.
6. McCormack K., Urguhat E. Correlation between nonsteroidal antiinflammatory
drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their
antiinflammatory and analgesic properties in animal model. Clin.Drug Invest.,
1995; 9; 88-97.
7. Ветшев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И. и др. Хирургический стресс
при различных вариантах холецистэктомии. Хирургия, 2002, №3, стр. 410.
8. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном
периоде. Хирургия, 2002, №12, 49-52.
9. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Леванович Д.А. и др. Сравнительная оценка
эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для
послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002.
10. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Леванович Д.А., Борзенко А.Г. Сравнительная
оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых
для послеоперационного обезболивания.
Вестник интенсивной терапии, 2002, №4,
Послеоперационный период, стр. 83-88.
11. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лечении
болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных
новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48-51.
12. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клиникоэкономическое
обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических
вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушерагинеколога, №6, 2002,
51-53.
13. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. «Upper gastrointestinal
complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with
other chronic diseases» Br.J.Rheum., 1992., Vol.31: 747-752.
14. Williams R.L., Upton R.A. The clinical pharmacology of ketoprofen.
J.Clin.Pharm., 1988; 28: 13-22.
15. Schattenkirchen M. Longterm safety of ketoprofen in an elderly population
of arthritis patients. Scand.J.Rheum., 1991; 91 (Suppl.): 27-36.
16. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on
20000 patients/ Scand.J.Rheum., 1989; 83: 21-27.
17. HuberBrunning O., Willbrinck B., Vanroy J., Vanderveen M.J. Potential
influences of ketoprofan on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro.
Scand. J.Rheum., 1989;18:29-32.
18. Walker J.S., SheaterRehd R.B. Carmody J.J. et.al. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for
the concept of «responder» and «nonresponder». Arthr.Rheum., 1987; 11:
1944-1954.
19. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и
безопасность кетопрофена (кетонала) при ревматоидном артрите (клиникоэндоскопическое
исследование). Научнопрактическая ревматология, 2001; 1: 47-52.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Источник
ММА имени И.М. Сеченова
В клинической практике наиболее частой жалобой больных является боль в области суставов, связочно–сухожильного аппарата, позвоночника. По международной статистике заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1,2]. Болевой синдром чаще всего связан с воспалением синовиальной оболочки (синовитом). Воспалительные заболевания суставов представляют важную терапевтическую проблему не только вследствие широкой распространенности среди населения, но и в связи с хроническим в большинстве случаев течением. Хронический характер артритов при различных нозологических формах (ревматоидный артрит – РА, болезнь Бехтерева, псориатический артрит) диктует необходимость проведения длительной противовоспалительной терапии. Наличие вторичного синовита при артрозе – облигатный признак этого заболевания, развивающегося во второй половине жизни, то есть у людей, имеющих определенные факторы риска развития осложнений противовоспалительной терапии – возраст, сопутствующие заболевания и потребность в сопутствующей лекарственной терапии требует лечения с учетом развития возможных осложнений. Острые артриты, связанные с наличием кристаллов в синовиальной полости (подагра, псевдоподагра), бактериальной инфекцией, травмой, могут быть купированы за относительно короткий промежуток времени, но выраженность болевого синдрома при них требует назначения препаратов, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью. В лечении всех этих состояний используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Начиная с 70–х годов прошлого столетия, на рынке появились НПВП, обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты или фенилбутазона (последние в настоящий момент уже не используются в связи с высокой токсичностью). Однако НПВП не свободны от развития побочных реакций, что связано с механизмом действия этих лекарственных средств. Как видно из рисунка 1, все классические НПВП примерно в равной степени связываются с циклооксигеназой (ЦОГ) 1 и 2 типа – ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты (деривата фофсфолипидов клеточных мембран, распадающихся при повреждении клетки в процессе воспаления) [3] (табл. 1). Открытие роли ЦОГ–1 и ЦОГ–2 является одним из важнейших в изучении возможностей лечения воспалительных процессов. Известно, что подавление активности ЦОГ–1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых простагландинов (табл. 1), обеспечивающих нормальное функционирование слизистой желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстиция почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов. Влияние НПВП именно на ЦОГ–1 приводит к язвенно–эрозивному повреждению слизистой ЖКТ более чем у 30% пациентов, к развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости [4]. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой ЖКТ, так как у 50–80% пациентов НПВП–индуцированные язвы протекают бессимптомно [5]. При этом было замечено, что большее количество побочных реакций развивается при использовании НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, а также с длительным периодом полураспада. Среди классических НПВП наиболее переносимыми являются ибупрофен и флурбипрофен – производные пропионовой кислоты. Препарат кетопрофен (Кетонал) также относится к группе производных пропионовой кислоты и обладает, как и иные пропионаты, коротким периодом полураспада – около 2 часов. Однако выраженный анальгетический эффект Кетонала заставлял предполагать у него и чрезвычайную степень подавления не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1. Это привело к тому, что Кетонал стали использовать для купирования острого болевого синдрома в хирургии [6,7], онкологии [8], гинекологии [9].
Рис. 1. Механизм действия НПВП
В ревматологической практике Кетонал стал широко использоваться только в последние годы. Кетонал выпускается в различных лекарственных формах – капсулы по 50 мг и таблетки по 100 мг (форте), ретардная форма по 150 мг, свечи по 100 мг, ампулы по 100 мг, 5% крем, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата. Суточная доза варьирует от 100 до 300 мг.
Препарат при использовании его в таблетированной форме отличает выраженный анальгетический эффект, который, по данным зарубежных и отечественных авторов, превышает анальгетическую способность таких хорошо известных НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин. Кроме того, многими исследователями отмечен высокий процент больных, «отвечающих» положительно на применение Кетонала (уменьшение болевого и воспалительного синдромов), который, по нашим данным, составляет 93% при назначении Кетонала в пероральнй форме (рис. 2). Для большинства НПВП процент больных–«ответчиков» составляет 70–80%.
Рис. 2. Частота развития положительного эффекта при назначении различных НПВП больным с хроническими воспалительными заболеваниями суставов
Стали известны некоторые особенности фармакодинамики и фармакокинетики Кетонала – быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава и длительная задержка препарата в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полужизни (до 2–х часов), быстрой элиминацией препарата снижает риск развития серьезных побочных проявлений. Действительно, по данным мета–анализа исследований на большом контингенте больных (около 20000), Кетонал обладает низким риском развития ЖКТ осложнений (табл. 2) [10]. Такие же данные мы получили в своем клинико–эндоскопическом исследовании [11] (рис. 3). Несмотря на высокую эффективность частота язвообразования при многомесячном использовании Кетонала была низкой, не отличающейся от таковой при применении целекоксиба – селективного ингибитора ЦОГ–2.
Рис. 3. Частота язвообразования при лечении Кетоналом больных с активным ревматоидным артритом по сравнению с другими НПВП
В клинической практике из внутримышечных форм традиционно часто используется диклофенак (ампулы по 75 мг). Мы провели сравнительное исследование эффективности и переносимости ампулированной формы Кетонала для в/м инъекций с аналогичной формой диклофенака. В исследование были включены 30 больных с активным РА: 15 из них получали 200 мг Кетонала в/м и 15 – диклофенак 150 мг в/м ежедневно в течение 2–х недель. У 3–х больных доза Кетонала в процессе лечения была увеличена до 300 мг/сутки. Группы больных не различались по полу (1 и 2 мужчины соответственно), возрасту (41,54±16,23 и 44,09±12,79 лет), длительности РА (7,18±2,98 и 6,71±4,89 лет). В обеих группах были преимущественно больные с II (13 и 12 человек) степенью активности, III степень активности имела место у 2–х больных, получавших Кетонал, и у 3–х – диклофенак. Выраженность суставного синдрома также была одинаковой: число болезненных суставов (ЧБС) составляло 20,46±10,76 и 21,3±13,3; число воспаленных суставов (ЧВС) – 13,73±6,3 и 11,77±7,12 соответственно. Как видно из рисунков 4 и 5, Кетонал не только не уступает диклофенаку в подавлении воспаления и боли у больных с активным РА, но и превосходит его по выраженности купирования боли, уменьшению количества болезненных и припухших суставов. Суммарная оценка эффекта терапии представлена в таблице 3. По данным этого исследования частота развития выраженного эффекта при использовании в/м инъекций Кетонала достигалась в 60% случаев (очень хороший и хороший эффект), а при назначении в/м инъекций диклофенака в 33% случаев (хороший эффект).
Рис. 4, 5. Динамика параметров активности РА под влиянием в/м введения кетонала и диклофенака. Примечание: СБ — счет боли; СИ — суставной индекс; ИП — индекс припухлости; ЧБС — число болезненных суставов; ЧВС — число воспаленных (припухших) суставов; HAQ — опросник состояния здоровья (функциональный тест)
Таким образом, препарат Кетонал зарекомендовал себя высокоактивным противовоспалительным средством, эффект которого, по крайней мере, не уступает диклофенаку при применении препаратов per os или в виде инъекций. При этом Кетонал демонстрирует и хорошую переносимость не только для лечения острых ситуаций, но и при длительном лечении воспалительных процессов. Полученные недавно сведения, что Кетонал не оказывает отрицательного влияния на хрящ [12], в сочетании с безопасностью применения этого эффективного лекарства позволяют рекомендовать его для применения и у лиц пожилого возраста для лечения вторичного синовита при артрозе, тем более, что Кетонал выпускается и в ретардных формах.
Литература:
1. Е.Л. Насонов «Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата» Врач, №4, 2002, стр. 15–19.
2. Adams PF, GE Hendershot, and MA Marano. Current Estimates from the National Health Interview Survey, 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10(2000). 1999.
3. Роль ЦОГ–1 и ЦОГ–2
4. Побочные эффекты НПВП
5. Бессимптомность НПВП–язв
6. П.С. Ветшев, М.С. Ветшева Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, №12, 49–52
7. П.А. Кириенко, Б.Р. Гельфанд, Д.А. Леванович и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002
8. Г.А. Новиков, М.А. Вайсман, Б.М. Прохоров и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48–51
9. Э.К. Айламазян, Д.А. Ниаури, Г.М. Зиятдинова Клинико–экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушера–гинеколога, №6, 2002, 51–53.
10. Veys B.M. «20 years experience with ketoprofen.» Scand.J.Rheum., 1993, Suppl.90: 1–44
11. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонала) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование). Научно–практическая ревматология, 2001; 1: 47–52. Наше клинико–эндоскопическое исследование
12. Huber–Brunning O., Willbrinck B., Vanroy J., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofan on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. Scand. J.Rheum., 1989;18: 29–32.
Источник