Купренил при ревматоидном артрите
Купренил® — синтетический препарат, который по структуре
может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является
диметильным производным аминокислоты цистеина
(D-2-амино-3-меркапто-3-метилмасляная кислота, или
D-3,3-диметилцистеин). Препарат оптически активен. Применяется в виде
D-формы, так как L-форма и рацемат более токсичны.
Принимают Купренил® внутрь в промежутках между приемами пищи (за
1—2
часа или через 1 час
после еды), а также за 1 час до приема других лекарственных препаратов.
Запивают препарат исключительно водой. Купренил® обычно
начинают применять в суточной дозе 125 или 250 мг однократно. При
условии хорошей переносимости суточную дозу препарата повышают (1 раз в
2—3
месяца на
125—250
мг). Такое постепенное увеличение дозы
способствует уменьшению выраженности некоторых побочных реакций.
При применении пеницилламина возможны различные побочные
реакции (до 30% больных), причем относительно чаще они наблюдаются у
больных ревматоидным артритом. По данным Европейской антиревматической
лиги (EULAR), это стало причиной отмены пеницилламина у 319 (21%) из
2879 больных ревматоидным артритом, причем в 2/3 случаев — в первые
3 месяца лечения.
Осложнения при приеме пеницилламина условно делятся на
ранние, возникающие в первые
3—6
недель лечения, и поздние. К ранним
относятся аллергические реакции, проявляющиеся кожными высыпаниями,
иногда повышением температуры тела, диспептические расстройства
(тошнота, редко — рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений).
Указанные осложнения обычно проходят самостоятельно в течение первых
3 месяцев или исчезают после небольшого перерыва в лечении. В последнем
случае прием Купренила® можно возобновить.
Кроме
того, при применении пеницилламина отмечаются изменения со стороны
системы крови (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз), а также
могут возникать миалгия, артралгия, явления миастении.
При длительном применении в редких случаях отмечались
нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), волчаночноподобный,
пемфигоидоподобный синдромы.
В процессе лечения необходимо не реже 1 раза в 3 месяца
проводить обследование, включающее клинические и биохимические анализы
крови и мочи. При болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова необходимо
контролировать содержание меди в моче.
Следует помнить, что переносимость препарата в пожилом
возрасте хуже. Необходимо также соблюдать осторожность при назначении
пеницилламина больным, которые не переносят пенициллин.
Препарат противопоказан при беременности, лейкопении и
тромбоцитопении, тяжелой почечной недостаточности, бронхиальной астме,
системной красной волчанке.
Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом (РА)
включает в себя применение ряда препаратов с различными механизмами
действия. Одни из них — это быстродействующие противовоспалительные
препараты, направленные на подавление различных неспецифических
факторов воспаления. Другие — прямо или косвенно воздействующие на
основные иммунные звенья патологического процесса (так называемые
базисные препараты), к которым относится и Купренил®. Для
лечения РА препарат применяется с
50-х
годов прошлого столетия. В
90-е
годы его использование уменьшилось в связи с отсутствием его на
рынке Украины и появлением других базисных препаратов (метотрексат,
лефлюномид и др.). Однако в последнее время вновь наблюдается повышение
интереса к препаратам пеницилламина, что обусловлено его воздействием
на различные звенья патогенеза ревматических заболеваний.
Так, представляет интерес проведенный группой независимых
экспертов Кокрановского сотрудничества обзор всех имеющихся
рандомизированных контролированных исследований, касающихся
эффективности и безопасности пеницилламина в лечении РА
(M. E. Suarez-Almazor et al. Penicillamine for treating rheumatoid
arthritis. Cochrane Review. In: The Cochrane library, Issue 1 2003.
Oxford: Update Software). Результаты анализа 6 трайлов (425 больных РА,
получавших пеницилламин в различных дозировках: менее 500 мг/сутки,
500—1000
мг/сутки и более 1000 мг/сутки, и 258 — получавших плацебо)
показали, что пеницилламин значительно снижает активность заболевания у
больных РА, а его эффективность сравнима с другими базисными
препаратами для лечения РА. Среди основных побочных действий препарата
экспертами отмечались почечные и гематологические осложнения.
Эффективность Купренила® при РА связывают
предположительно с действием на иммунокомпетентные клетки, в частности,
с подавляющим влиянием на функцию
Т-хелперов
. К преимуществам Купренила® перед солями золота относятся пероральный способ применения и более
быстрое исчезновение побочных реакций (при их наличии) после его
отмены. По эффективности он близок к солям золота (позволяет достичь
ремиссии у 80% больных РА).
Обычно Купренил® назначается при непереносимости
или неэффективности кризанола (М. Г. Астапенко, 1989) и сульфасалазина
(Woodland, 1990), а также при РА с системными проявлениями, когда
лечение солями золота (хризотерапия) противопоказано.
Начальная доза составляет
125—250
мг в сутки. При хорошей
переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу
повышают каждые
2—8
недель на
125—150
мг, доводя ее до
500—750
мг
(М. Г. Астапенко, 1989; Г. А. Слободкина и соавт., 1989). Доза Купренила® при РА обычно не превышает 750 мг, хотя у отдельных больных дальнейшее
увеличение дозы приводит к росту выраженности клинического эффекта
(В. А. Насонова, 1997).
Первые положительные сдвиги ожидаются на
2—3
-й месяц лечения
(уменьшение артралгий, утренней скованности, экссудативных явлений в
суставах и др.), максимальные — через
4—6
месяцев (Т. М. Трофимова и
соавт., 1980; Tanchi, 1980). В случае хорошей переносимости лечение
продолжается до
3—5
лет. Поддерживающая доза составляет
125—250
мг/сутки; по некоторым данным, до 500 мг/сутки (Huskisson,
1986).
При повторных курсах (через
1—3
года) активность Купренила® не снижается в отличие, например, от метотрексата. Вместе с тем, ему
свойствен феномен «вторичной неэффективности», когда возникшее поначалу
улучшение сменяется обострением болезни (примерно у 10% больных). У
35—40
% больных лечение приходится прерывать либо вследствие
неэффективности препарата, либо
из-за
побочных явлений, которые чаще
развиваются в первые
4—10
недель. К ним относятся аллергические сыпи на
коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства
со стороны желудочно-кишечного тракта, нефропатия. В связи с этим 1 раз
в
2—4
недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую
неделю определять количество форменных элементов крови, включая
тромбоциты (Woodland, 1990). Протеинурия отмечается у
10—15
%. Если она
достигает
1—2
г/сут, препарат отменяют. Так же поступают при снижении
числа лейкоцитов до 3,5·109/л и/или тромбоцитов до
80—90
тысяч (Tauch, 1973).
Купренил® эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но
осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном
РА, соответственно в 56% и 29% случаев (Т. А. Слободкина и соавт.,
1989).
Системная склеродермия (ССД) — хроническое
заболевание системы соединительной ткани и мелких сосудов с
распространенным поражением кожи (склероз, фиброз),
соединительнотканной основы внутренних органов.
Применение Купренила® при ССД основано в первую
очередь на связывании препаратом альдегидных групп коллагена, что
приводит к нарушению его биосинтеза и поперечного связывания отдельных
молекул (В. А. Насонова, Н. Г. Бунчук, 1997).
Клинический эффект Купренила® при ССД проявляется
в первую очередь положительной динамикой кожных поражений — уменьшением
плотного отека, индурации и пигментации кожи. Снижается выраженность
синдрома Рейно, уменьшаются или исчезают артралгии и миалгии.
Отмечается также положительная динамика висцеральных проявлений
заболевания — прекращается или снижается выраженность тахикардии,
кардиалгии, одышки; улучшается аппетит, у значительной части больных
исчезают дисфагии. Примерно у 1/3 больных регистрируется объективное
улучшение: отмечаются положительные изменения
ЭКГ-показателей
,
увеличивается жизненная емкость легких и т.д.
Купренил® назначают в суточной дозе
125—300
мг в
течение
7—10
дней. При хорошей переносимости суточную дозу увеличивают
на 125 мг каждую неделю и доводят ее до
1000—2000
мг. В этой дозе
препарат применяют в течение 6 месяцев, затем дозу уменьшают на 150 мг
каждую неделю до 300 мг в сутки. Поддерживающая доза составляет 300 мг
в сутки. Продолжительность лечения 1 год и более.
Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) —
аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с
нарушением функции печени и обмена меди. В связи с нарушенным синтезом
церулоплазмина возникают дегенеративные изменения в подкорковых узлах
(преимущественно в чечевицеобразных ядрах) головного мозга. Прогноз
заболевания при раннем начале лечения может быть относительно успешным;
при поздней постановке диагноза — неблагоприятный.
Применение Купренила® при этом заболевании
патогенетически обосновано усиленным удалением с мочой избытка меди из
тканей таких больных. По имеющимся данным, Купренил® более
эффективен, чем типовые соединения (унитиол). Применяют большие дозы
препарата (по 2000 мг в первые дни), под контролем общего состояния и
содержания меди в моче. Детям старше 6 лет назначают по 250 мг 1 раз в
день. Имеются, однако, данные о применении пеницилламина при этой
болезни в меньших дозах (во избежание побочных эффектов). Начинают с
дозы 150 мг в сутки (в течение
6—8
недель), затем доводят до 900 мг (но
не более 1500 мг) в сутки. Большие дозы могут вызывать повышенную
элиминацию меди из печени в кровь с развитием гемолитического криза.
При улучшении состояния снижают суточную дозу до 600 — 450 мг.
Одновременно назначают пиридоксин в дозе
50—100
мг в сутки. Лечение
проводят длительно.
Цирроз печени — хроническое заболевание с
дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, с развитием усиленной
регенерации с диффузным преобладанием стромы, прогрессирующим развитием
соединительной ткани, полной перестройкой дольковой структуры с
образованием псевдодолек с нарушением микроциркуляции и постепенным
развитием портальной гипертензии. Цирроз печени — очень
распространенное заболевание и в подавляющем большинстве случаев
развивается на фоне хронического гепатита.
При хроническом активном гепатите или циррозе печени начальная доза Купренила® составляет 500 мг в сутки дробно, затем доза может постепенно повышаться до 1250 мг/сутки.
Имеется опыт применения Kупренила®при экзогенном аллергическом альвеолите (ЭАА) —
наиболее частой форме альвеолита, вызванной вдыханием органической пыли
с различными антигенами и характеризующейся диффузным поражением
альвеолярной и интерстициальной ткани легкого (С. В. Рачинский,
И. К. Волков). В литературе встречаются и другие названия этой
патологии: «гиперчувствительный пневмонит», «ингаляционные
пневмопатии», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный
гранулематозный пневмонит» и др.
Следует учитывать, что если при острой фазе ЭАА разобщение с
аллергеном и курс преднизолона делают прогноз благоприятным, то при
переходе болезни в хроническую фазу прогноз весьма серьезен, несмотря
на прекращение контакта с аллергеном. По данным С. В. Рачинского и
И. К. Волкова, выздоровление наблюдается лишь у 15% таких больных.
Возможна трансформация данной патологии в бронхиальную астму,
хроническую обструктивную болезнь легких. У взрослых описаны случаи
развития легочного сердца и смерть в результате правожелудочковой
недостаточности.
Основной группой препаратов в лечении ЭАА являются
кортикостероиды. Однако при хроническом течении ЭАА, когда уже
сформировался диффузный легочный фиброз, эффективность
кортикостероидной терапии значительно снижается. В этих случаях и
назначается Kупренил®. Эффективность последнего в лечении
указанной патологии обусловлена в первую очередь разрушением
циркулирующих иммунных комплексов, способствованием скоплению
растворимого коллагена и торможением образования нерастворимого
коллагена, что в итоге приводит к замедлению развития соединительной
ткани в легких. Рекомендуемая схема назначения препарата при ЭАА —
1 раз в день по
125—250
мг в среднем в течение 6 месяцев. По данным
С. В. Рачинского и И. К. Волкова (1996), при систематическом проведении
общих анализов крови и мочи и контроля уровня сывороточного железа во
время лечения Купренилом® не выявлено патологических изменений. Кроме того, не отмечено побочных и токсических реакций при приеме препарата.
Купренил® применяют также при острых и хронических отравлениях соединениями некоторых металлов —
меди, ртути, свинца и железа, а также кальция. В случаях острых
отравлений препарат назначают взрослым по
750—1500
мг/сутки, детям — по
30—40
мг на 1 кг массы тела в сутки.
Купренил® входит в Перечень лечебных средств
отечественного и иностранного производства, которые могут закупать
учреждения здравоохранения, полностью или частично финансируемые из
государственного и местного бюджетов.
Источник
Клинико-фармакологическая группа
Комплексообразующий препарат
Действующее вещество
— пеницилламин (penicillamine)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета с фиолетовым оттенком, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| пеницилламин | 250 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, повидон, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол-4000, титана диоксид (Е171), краситель азорубин (Е122).
15 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
100 шт. — банки (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Купренил обладает высокой комплексообразующей активностью по отношению к металлам, главным образом меди, ртути, мышьяку, свинцу, железу и кальцию. Препарат уменьшает резорбцию меди из пищи и устраняет ее избыток из тканей.
Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов).
Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена.
Пеницилламин является антагонистом пиридоксина; оказывает противовоспалительное действие.
Фармакокинетика
Препарат образует с ионами тяжелых металлов хелаты — стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.
Легко всасывается из пищеварительного тракта, достигая Cmax в крови в течение 1-3 ч. В ЖКТ всасывается до 50% пеницилламина.
Препарат метаболизируется в печени.
Выведение препарата проходит в 2 фазы: T1/2 для первой составляет 1 ч, для второй — достигает 90 ч. Около 70-80% абсорбированного препарата выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой.
Показания
- болезнь Вильсона-Коновалова;
- отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа;
- цистиновый нефролитиаз;
- системная склеродермия;
- ревматоидный артрит.
Противопоказания
- агранулоцитоз;
- почечная недостаточность;
- нарушения гемопоэза;
- беременность и период кормления грудью (за исключением болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1 г/сут);
- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
- повышенная чувствительность к пеницилламину и другим компонентам препарата.
Не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими препаратами, фенилбутазоном.
С осторожностью: при проведении хирургических вмешательств, анемия, протеинурия.
Дозировка
Препарат следует применять внутрь как минимум за 30 мин до еды, запивая водой, либо через 2 ч после приема пищи или других лекарственных средств.
Болезнь Вильсона-Коновалова
Взрослым: 1.5 — 2 г/сут в дробных дозах. После достижения ремиссии болезни дозу можно снизить до 0.75 г или 1 г/сут. У пациентов с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу пеницилламина.
Дозу 2 г/сут применять в течение не более 1 года.
Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Дозу следует подобрать таким образом, чтобы достигнуть ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.
Детям: обычно 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Минимальная доза — 500 мг/сут
Цистинурия
Лучше всего установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.
Растворение цистиновых камней
Взрослым: 1-3 г/сут в дробных дозах. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.
Предупреждение цистинового литиаза.
Взрослым: 0.5-1 г/сут до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.
Пожилым пациентам: назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.
Детям: Назначают минимальную дозу, которая позволяет достигнуть концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.
Внимание: во время лечения рекомендуется пить большое количество жидкости – не менее 3 л в сутки. Пациент должен выпивать 500 мл воды перед сном, а затем 500 мл ночью, когда моча более концентрирована и более кислая, чем в течение дня. Обычно, чем больше жидкости выпивает пациент, тем ниже его потребность в пеницилламине.
Рекомендуется также диета, с низким содержанием метионина, чтобы синтез цистина был как можно низким. Ввиду низкого содержания белков, такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.
Отравление свинцом
Взрослым: 1-1.5 г/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.
Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.
Детям: 20 мг/кг массы тела/сут.
Ревматоидный артрит
Взрослым: 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. После этого применяют минимальную эффективную, дозу, которая позволяет тормозить симптомы болезни. Если в течение 6 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.
Поддерживающая доза обычно составляет 500-750 мг/сут. Нельзя превышать дозу 1.5 г лекарственного средства в сутки, После достижения ремиссии болезни, продолжающейся 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 250 мг каждые 12 недель.
Пожилым пациентам: начальная доза не должна превышать 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу можно повышать каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. Нельзя превышать дозу 1г препарата в сутки.
Детям: обычно 15-20 мг/кг массы тела/сут. Начальная доза составляет 2.5-5.0 мг/сут, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до минимальной эффективной дозы, но не более 500 мг.
Системная склеродермия
По 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до 1 г/сут с последующим снижением до 250-500 мг/сут. Эффект оценивается через 6-12 месяцев применения препарата.
Побочные действия
Анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; внутрипеченочный холестаз, панкреатит; кожная сыпь; эпидермальный некролиз; полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина); нефрит, гематурия; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз; аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера; миастения, полимиозит, дерматомиозит, полиневрит; лихорадка; волчаночно-подобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК); увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин); алопеция.
Передозировка
Случаев передозировки не отмечено. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
Купренил является антагонистом витамина B6.
Препарат нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.
Препарат образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.
Повышают риск возникновения побочных эффектов противомалярийные препараты, левамизол и фенилбутазон.
Антациды уменьшают всасывание препарата.
Особые указания
При применении Купренила требуется постоянное врачебное наблюдение: полное исследование крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи каждые 3 дня, потом каждую неделю; контроль функции почек; общие и неврологические исследования каждый месяц. В случае появления побочных эффектов, о которых пациент обязан сообщить врачу, лекарственное средство следует немедленно отменить, а после их прекращения его можно по решению врача применить повторно, начиная с самой низкой дозы.
Следует соблюдать меры предосторожности при одновременном применении Купренила и противовоспалительных или других средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.
В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффекта, Купренил можно применять по истечении 6 месяцев.
Пациентам с нарушениями функции почек следует соответственно снижать дозу лекарственного средства и применять его с осторожностью.
Если пациенту рекомендовано лечение препаратами железа, следует соблюдать двухчасовой интервал при применении Купренила.
Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения лекарственного средства следует производить с осторожностью.
Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, в дальнейшем — ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени. При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии, одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое или ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. При применении Купренила необходимо компенсировать недостаток витамина В6. В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных с ревматоидным артритом, и в том случае если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают 25 мг пиридоксина в сутки. В случае развития на фоне лечения лихорадки, нарастания протеинурии, появления гематурии, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночно-подобных реакций или других тяжелых побочных реакций препарат отменяют и при необходимости назначают глюкокортикостероиды. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в других случаях — отменяют.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат не вызывает нарушений психофизических функций, способности к управлению автотранспортными средствами и обслуживанию движущихся механических устройств.
Беременность и лактация
Противопоказание: беременность и период кормления грудью (за исключением болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1 г/сут).
Применение в детском возрасте
Противопоказание: детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
При нарушениях функции почек
Противопоказание: почечная недостаточность.
Применение в пожилом возрасте
Требуется коррекция дозы (см. Режим дозирования).
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Хранить при температуре от 15°С до 25 °С, в недоступном для детей месте. Срок годности — 3 года.
Описание препарата КУПРЕНИЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Источник