Лечение ревматоидного артрита мелоксикамом

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Терапевтический архив »» 2003, № 8

Е. С. Цветкова
ГУ Институт Ревматологии РАМН (директор, член-корр. РАМН -Е. Л. Насонов), Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто используемым лекарственным средством при различных ревматических  и других заболеваниях для уменьшения выраженности воспаления и связанной с ним боли. НПВП в лекарственной форме для  внутримышечного (в/м) применения часто используется для снятия острого болевого синдрома, например при обострении ревматоидного артрита, остеоартроза или ишиалгии. В этих случаях НПВП могут первоначально применяться в/м,  что позволяет быстрее, по сравнению с приемом их внутрь, достичь максимальной концентрации в плазме и, соответственно, начала терапевтического действия. Однако использование парентеральной формы рекомендуется только в течение нескольких дней, и далее рекомендуется как можно быстрее перейти на пероральную  лекарственную форму.

В 1971 году J. Vane установил, что механизм действия НПВП связан с подавлением фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, обеспечивающего метаболизм арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ) – важнейших медиаторов воспаления [3, 4]. В дальнейшем было показано, что существует «индуцируемая»  форма ЦОГ (ЦОГ-2), которая несмотря на схожесть с конституциональным ферментом (ЦОГ-1), имеет отличающаюся структуру и кодируется другим геном [1, 5]. Открытие двух разных изоформ данного фермента: ЦОГ-1 ответственна за синтез простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток; ЦОГ-2 – за синтез простагландинов, вызывающих боль, лихорадку и воспаление, привело к предположению о связи лечебного эффекта НПВП с подавлением ЦОГ-2, а нежелательных явлений с ингибированием ЦОГ-1 [6].

Мелоксикам (Мовалис) (Boehringer Ingelheim) – новый НПВП, обладающий высокой селективностью в отношении ЦОГ-2, что подтверждено с использованием различных стандартных методов in vitro и in vivo [2] и объясняет высокий профиль гастроинтестинальной безопасности.В доклинических исследованиях на классических моделях острого и хронического воспаления (каррагиновый  и каолиновый отек лапы крысы, адьювантном артрите) установлено, что мелоксикам обладает ярким противовоспалительным, обезболивающем и антипиретическим действием. Клиническая эффективность изучена более чем в 230 клинических исследованиях, в которых принимали участие более 30000 пациентов. При назначении мелоксикама внутрь в дозе 7,5 мг в день пациентам с остеоартрозом  и в дозе 15 мг при хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилит) лечебный эффект не уступает традиционным НПВП, а гастроинтестинальная переносимость превосходит эти препараты [1,2]. Данные основных контролируемых исследований свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном.

При использовании внутримышечного способа введении какого-либо НПВП, важно убедиться в хорошей системной  и локальной переносимости. Системная переносимость НПВП не зависит от пути введения. Локальная переносимость внутримышечных лекарственных форм традиционных НПВП часто бывает неудовлетворительной, наблюдается местное раздражение и очаговый некроз тканей [7, 8].

Реакция в месте в/м введения мелоксикама изучалась в двух экспериментальных исследованиях на кроликах [9, 10]. В первом исследовании при сравнении однократной в/м инъекции раствора плацебо, физиологического раствора и раствора мелоксикама (5 мг в 0,5 мл) установлено, что локальная переносимость не отличалась от плацебо. Во втором исследовании при оценке переносимости однократного в/м введения мелоксикама в сравнении с в/м введением пироксикама и диклофенака показано, что локальная переносимость мелоксикама была лучшей, чем у других НПВП.  После в/м введения мелоксикама при микроскопическом исследовании тканей выявлялись лишь небольшие транзиторные изменения, в то время как в/м введение пироксикама и диклофенака приводило к развитию обширного солитарного очага некроза.

Изучение фармакокинетики мелоксикама при в/м введении проводилось в исследованиях на добровольцах. Установлено, что после в/м введения мелоксикам быстро и полностью всасывается, его абсолютная биодоступность достигает 102%,  максимальная концентрация препарата в плазме достигается в пределах 1,5 часов и не зависит от дозы в диапазоне концентраций от 5 до 30 мг [2, 11]. В случае приема мелоксикама внутрь максимальная концентрация не достигалась и через 5-6 часов. Такое увеличение абсорбции говорит о более быстром начале действия мелоксикама вводимого в/м, по сравнению с пероральным применением. Период полувыведения при в/м введении составляет 16,2 часа и клиренс его из плазмы 7-9 мл/мин [11].  

Клиническая эффективность и безопасность мелоксикама при в/м введении  и приеме внутрь была изучена в двух исследованиях: при ревматоидном артрите [8] и острой ишиалгии [9]. Оба исследования были двойными маскированными, чтобы обеспечить соблюдение двойного слепого метода. Кроме того, такой дизайн исследования уменьшает возможный психологический эффект инъекции, который может влиять на оценку эффективности препаратов, вводимых внутримышечно.

При ревматоидном артрите сравнивалась эффективность и переносимость мелоксикама  при внутримышечном и при пероральном применении у 346 пациентов [8]. Показано, что достоверное и эквивалентное уменьшение суммарной выраженности боли отмечалось при применении  обеих лекарственных форм мелоксикама, без статистически достоверных различий между группами. Однако по некоторым другим показателям наблюдались достоверные различия между группами: анализ времени начала анальгетического действия продемонстрировал уменьшение времени начала действия при в/м введении мелоксикама (p=0,012)  по сравнению с пероральным введением; общая оценка эффективности лечения в группе в/м  мелоксикама была значительно лучше (p=0,03); уменьшение продолжительности утренней скованности в ходе лечения было значительно более выражено у пациентов, получающих в/м мелоксикам (p=0,026) [8].

Мелоксикам в обеих лекарственных формах (для внутримышечного введения и према внутрь в дозе 15 мг) сравнивали при острой ишиалгии у 113 пациентов [9]. Установлено, что обе лекарственные формы препарата достоверно уменьшали боль. Среднее время наступления анальгетического эффекта  достоверно не различались у пациентов, получающих мелоксикам в/м или внутрь и составляло 80 и 89 мин. Обе лечебные группы достоверно снижали выраженность спонтанной боли (по сравнению с исходным уровнем), значимых различий выявлено не было. Но в/м введение мелоксикама превосходило по такому показателю, как максимальное уменьшение индуцированной боли, оценивавшейся при подъеме выпрямленной ноги (p<0,01). Этот показатель имеет большее клинической значение, чем спонтанная боль. Уменьшение индуцированной боли в течение первого часа наступало у 43,5% пациентов в группе в/м мелоксикама, и лишь у 15,1% пациентов в группе перорального мелоксикама (p=0,002) [9].

Опубликованы результаты исследования, в котором изучалась эффективность однократного внутривенного (в/в) введения мелоксикама в дозе 15 мг и в/м введения диклофенака 75 мг с последующим пероральным назначением в течение 7 дней 15 мг мелоксикама и 100 мг диклофенака соответственно у 183 пациентов с острым люмбаго [12]. В/в назначение мелоксикама продемонстрировало значительно более быстрое среднее время анальгетического эффекта (30 мин) по сравнению с диклофенаком (60 мин). Уменьшение боли в течение 30 мин после инъекции было также статистически достоверно выше в группе мелоксикама (p=0,048). Оценка общей эффективности в группе мелоксикама была значительно лучше, чем в группе диклофенака и по оценке исследователями ((p=0,02))  и по оценке пациентами (p=0,01). Кроме того, в группе мелоксикама и по оценке исследователями и пациентами общая и локальная переносимость была достоверно выше (p<0,05) [12].

Сравнению в/м введения мелоксикама и пироксикама было посвящено два исследования [13, 14]. Эффективность в/м введения мелоксикама в дозе 15 мг и пироксикама в дозе 20 мг изучалась у 95 пациентов с ревматоидным артритом и 116 пациентов с остеоартрозом на протяжении 7 дней [14]. При оценке суммарной эффективности по оценке исследователя было продемонстрировано превосходство в/м мелоксикама над пироксикамом и в случае больных РА (p=0,02), и в случае больных ОА (p=0,02). Общая интенсивность боли, имеющейся исходно у больных РА и ОА, была достоверно ниже после последней инъекции как мелоксикама, так и пироксикама (p=0,0001). У больных ОА снижение боли было достоверно более выраженным при использовании мелоксикама (-34,8%), чем при использовании пироксикама (-22,1%) (p=0,02). Такая же тенденция наблюдалась и в случае больных РА, однако разница не была статистически достоверной.

В другом исследовании у 169 пациентов с острым люмбаго применяли в/м мелоксикам 15 мг или пироксикам 20 мг, вслед за чем эти препараты назначались внутрь (соответственно в дозе 15 мг и 20 мг в день) в течение 7 дней. Медиана времени до начала обезболивающего действия после в/м введения этих препаратов была сопоставима (45 и 40 мин соответственно) [13]. Уменьшение боли в обеих группах было быстрым: через 90 мин после инъекции на сильную боль и очень сильную боль продолжали жаловаться только 6% пациентов, получавших мелоксикам, и 10% пациентов, получавших пироксикам.

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме является важным критерием местной переносимости в/м инъекций, так как его определение является чувствительным индикатором повреждения скелетных мышц [7]. Внутримышечные инъекции могут приводить к повышению уровня КФК вследствии прямого повреждения мышц, химической токсичности или стимуляции выброса гистамина [7]. Некоторые НПВП, которые можно использовать в виде инъекций, вызывают некроз мышечных волокон [8], что видно по повышению КФК. Ни в исследованиях на добровольцах  [11],  ни в клинических исследованиях [9, 12, 14], повышения КФК (или изофермента, специфического для скелетных мышц) после в/м введения мелоксикама отмечено не было. Это подтверждает результаты, полученные в исследованиях на кроликах: после в/м инъекций диклофенака, пироксикама и мелоксикама очаги некроза в мышцах выявлялись только у тех животных, которым вводили первые два препарата [10]. Аналогичные результаты отмечаются при испытании на животных в/в, кожном и внутриглазном введении, в которых мелоксикам обладал прекрасной системной и локальной переносимостью [10]. По результатам клинических исследований в/м инъекций других НПВП, в которых наблюдались значительные увеличения концентрации в плазме КФК; средняя концентрация КФК увеличивалась после в/м инъекции кетопрофена (+25%), диклофенака (+922%) и пироксикама (+59%) [8, 14]; такие изменения обычно наблюдаются приблизительно через 6-12 часов после иньекции и могут сохраняться на протяжении 3-4 дней [7]. У пациентов, получавших в/м мелоксикам, не было обнаружено изменений содержания КФК [14].

   В сравнительных исследованиях внутримышечного и перорального способа применения мелоксикама, проводившихся двойным маскированным методом, локальная переносимость в/м введения мелоксикама и плацебо была оценена одинаково [9]. Более того, при сравнении внутримышечного введения мелоксикама и пироксикама показано, что применение мелоксикама сопровождалось достоверно более редким локальным покраснением кожи (p=0,03) и значительно лучшей общей локальной переносимости, как по оценке врача (p=0,045), так и пациентов (p=0,029) [3].

В двух сравнительных исследованиях в/м введения пироксикама 20 мг и мелоксикама 15 мг общая переносимость последнего была оценена большинством пациентов как «очень хорошая» [13, 14]. Ни в одном из этих исследований существенных различий между группами в отношении частоты нежелательных явлений выявлено не было, частота гастроинтестинальных нежелательных явлений была низкой во всех сравниваемых группах, различия между ними не достигали статистической значимости [12-14].

Сравнение внутримышечного и перорального применения мелоксикама проводилось в общей сложности у 68 здоровых добровольцев и более чем у 800 пациентов, страдающих такими заболеваниями как артрит, ишиалгия и люмбаго [15]. Полученные данные свидетельствуют, что при острых воспалительных ревматических заболеваниях действие мелоксикама при в/м введении начинается быстрее по сравнению с приемом внутрь (даже с учетом психологического эффекта инъекций). Это было особенно заметно при анализе времени до достижения максимального стихания индуцированной боли [15]. Полученные клинические данные подтверждают теоретические преимущества внутримышечного способа применения препарата в начале лечения, установленные при изучении фармакокинетики.

В целом, результаты контролируемых исследований подтверждают высокую эффективность и особенно очень хорошую локальную и общую переносимость внутримышечной формы мелоксикама, сравнимую с пероральной формой мелоксикама. Таким образом, у больных острыми воспалительными ревматическими заболеваниями мелоксикам может применяться  внутримышечно как альтернатива его приему внутрь в тех случаях, когда необходимо быстро купировать болевой синдром. Других преимуществ внутримышечный способ применения  НПВП препаратов по сравнению с приемом внутрь не имеет. Достаточных клинических оснований для длительного внутримышечного применения мелоксикама (свыше первых нескольких дней обострения) не имеется, и пациентов следует как можно быстрее переводить на прием препарата внутрь.

Литература:
Насонов Е. Л., Цветкова Е. С. // Тер. Архив. 1998; 5: 8-14. 
Насонов Е. Л.// Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). Москва. 2000.
Seibert K., Zhang Y et el.// Proc. Acad.Sci. USA 1994; 91: 12013-12014.
Smith Y., Willis A. et el. // L. Nature 1971; 231: 135-237.
Needleman P., Isokson P. // J. Rheumatology. 1997; 24; 49: 6-8.
Vane J. // Nature. 1994; 367: 215-216.
Cacace L.// N. Engl. J. Med. 1972; 287: 309-310.  
Combe B., Velicitet P., Garzon N. et al //  Inflamm. Res. 2001; 50; 1: S10-S16.
Auvinet B., Ziler R., Appelboom T et al. // Clinical Therapeutics . 1995; 17; 6: 78-90.
Stei P., Kruss B, Wiegleb J et al.//. British Jornal of Rheumatology.1996; 35; 1: 44-50.
Narjes H., Turck D., Busch U et el. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 41: 135-139.
Colberg K., Hetting M. et el.// Curr. Med. Res. Opin. 1996; 13; 7: 363-377.
Bosch H., Sigmund R., Hettich M // Curr. Med. Res. Opin. 1997; 14; 1: 29-38.
Ghozlan P., Bernhardt M., Velicitat P. et el. // British Jornal of Rheumatology.1996; 35; 1: 51-55.
Euller-Ziegler L., Velicitat P., Bluhmki E. et al // Inflamm. Res. 2001; 50; 1: S5-S9.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)