Лимфома и ревматоидный артрит

О самом главном: Густая кровь, проблемы с мочеиспусканием, как укрепить суставы (Ноябрь 2020).

• Возьми мед
• Что за ссылка?
• Какие признаки?

Мы решили поднять достаточно актуальный и обсуждаемый сегодня вопрос – проблему развития у ревматологических больных онкогематологической патологии, а именно лимфом, и обратились за помощью к заведующему кафедрой внутренней медицины № 3 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), доктору медицинских наук, профессору Олегу Борисовичу Яременко.

Течение ревматологических заболеваний часто осложняется развитием коморбидной патологии. Какой именно? Насколько высока вероятность возникновения онкогематологической патологии у ревматологических больных?

– Вопросы коморбидности привлекают особое внимание специалистов-ревматологов. За последние годы опубликовано много тематических научных работ. В рамках лечения ревматических заболеваний, таких как РА, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, внедряется известная стратегия Treat to target, которая предполагает интенсивное применение иммуносупрессивных препаратов до достижения терапевтической цели – ремиссии или низкой активности в течение 3-6 мес. С одной стороны, иммуносупрессивные препараты являются неотъемлемой частью этого подхода, а с другой – они ослабляют неспецифическую иммунную защиту. Поэтому если речь идет о коморбидной патологии, то чаще всего это сопутствующие инфекции, индуцированные, среди прочего, иммуносупрессивной терапией.

В сегменте коморбидных состояний важное место занимают сердечно-сосудистые заболевания. Известно, что основной причиной снижения продолжительности жизни пациентов с хроническими системными ревматическими заболеваниями является ускоренное развитие атеросклероза. Высказано мнение, что при агрессивном течении РА возможно сокращение ожидаемой продолжительности жизни на 10-15 лет, что в большинстве случаев ассоциировано с сердечно-сосудистыми осложнениями. В этой связи актуальной является тактика, направленная на максимально быстрое достижение цели – обеспечение низкой активности или ремиссии заболевания (и, соответственно, удержания последней длительное время).

Онкогематологические проблемы в настоящее время активно изучаются как онкогематологами, так и ревматологами. Особое значение указанная тематика приобрела на этапе внедрения в практику иммунобиологической терапии, в частности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), применение которых в ряде случаев ассоциируется с риском активации опухоли или рецидива уже излеченных онкологических заболеваний. Однако на сегодня это предположение не доказано: на фоне многолетнего применения иммунобиологических препаратов глобального увеличения частоты онкозаболеваний не отмечено, за исключением неходжкинских лимфом (НХЛ) и немеланомного рака кожи, о чем говорится в данных последнего профильного Кокрановского обзора (2011). При этом в отношении немеланомного рака кожи одни метаанализы подтверждают возможный риск, другие – нет, поэтому дискуссии в данной плоскости продолжаются.

В последние годы к проблематике онкогематологической патологии у ревматологических больных стали относиться более внимательно, рассматривая ее, я бы сказал, под увеличительным стеклом. В результате выяснилось, что риск НХЛ при РА выше почти в 3,9 раза, при системной красной волчанке – в 7,4 раза, при синдроме Шегрена – в 18,8 раза. Приведенные цифры не зависели от стратегии терапии. В результате сделан вывод о том, что наличие у пациента РА, системной красной волчанки или синдрома Шегрена само по себе повышает риск развития лимфом.

В отношении РА было проведено около 15 авторитетных метаанализов, подавляющее большинство которых показали повышенный риск развития всех лимфом, в первую очередь неходжкинских. В ряде публикаций имеется подтверждение тому, что у таких больных также повышен риск ходжкинских лимфом. Для других ревматических заболеваний, таких как анкилозирующий спондилоартрит и псориатрический артрит, увеличение риска лимфом и частоты возникновения злокачественных новообразований не установлено, о чем свидетельствуют данные многочисленных метаанализов, выполненных в разные годы.

Известны ли факторы риска развития НХЛ у ревматологических больных?

– Сейчас этот вопрос всесторонне рассматривается и широко обсуждается. Изучаются генетические нарушения, которые приводят к развитию ревматического заболевания и НХЛ; роль воспаления, его активности и патогенетических механизмов, а также лечения.

Из перечисленных направлений я бы выделил генетический фактор, в отношении значимости которого до настоящего времени не получено подтверждений ни в клинических, ни в экспериментальных исследованиях. Тем не менее последней и новейшей концепцией, которая фигурирует пока только в экспериментальных работах, является мутация гена, кодирующего ядерный фактор NF-κB, который способен провоцировать развитие лимфомы путем активации В-клеток. Данный фактор играет ключевую роль в механизмах развития воспаления при большинстве системных ревматических заболеваний, в том числе тех, при которых повышен риск лимфом. Через него происходит избыточная активация В-клеток, что потенциально способно провоцировать возникновение лимфом у пациентов с системными ревматическими заболеваниями. Теперь, когда эта концепция озвучена и активно изучается, стало понятнее, почему РА, системная красная волчанка и болезнь Шегрена наиболее опасны в аспекте развития лимфом. Ведь именно при этих трех заболеваниях практически всегда выявляется повышение уровня ревматоидного фактора, обнаруживаются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду и модифицированному виментину. Перечисленные маркеры выявляются более чем у 80% пациентов с РА. Что касается системной красной волчанки, болезни Шегрена, то их течение сопряжено с повышением уровня многих аутоантител; в частности, при болезни Шегрена практически у всех пациентов повышена концентрация антител к растворимым ядерным антигенам – Ro/SS-A, La/SS-B. При анкилозирующем спондилоартрите, псориатическом артрите, подагре и ряде других ревматических заболеваний аутоантитела не обнаруживаются, то есть отсутствует поликлональная активация В-лимфоцитов и, соответственно, нет повышенного риска развития лимфом.

Каковы особенности патоморфоза НХЛ и ревматологических заболеваний?

– В настоящее время имеется достаточно публикаций, охватывающих длительные (более 30 лет) периоды наблюдения пациентов с РА, другими ревматическими заболеваниями с мониторингом активности болезни, в которых прослеживается прямая связь между степенью активности, например, РА и риском развития лимфомы. Этот факт четко увязывается с пониманием значения гиперреактивности В-клеток.

В целом, когда пытаются оценивать вклад высокой активности иммунного воспаления и роль В-клеток, склоняются к тому (и это подтверждают статистические данные), что активация В-клеток играет большую роль, нежели активность воспалительного процесса, хотя влияние на риск развития лимфомы оказывают оба этих фактора. В контексте значимости хронической стимуляции аутореактивных В-клеток проводят аналогию между гепатитом С и синдромом Шегрена: при обоих заболеваниях наблюдается гиперактивация В-лимфоцитов и значительно повышен риск развития лимфом.

Даже такой упрощенный взгляд на вышеназванные заболевания позволяет согласиться с мнением специалистов о том, что вклад В-клеток значимее, хотя, повторюсь, активность заболевания остается важным фактором.

Следует ли ожидать изменения активности ревматологического заболевания при присоединении лимфомы?

– Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Все зависит от наличия многих переменных – от лечения, которое пациент получает по поводу конкретного заболевания, от реактивности организма и т. п. Единственное, что можно точно сказать и что давно подтверждено клинической практикой, так это то, что если состояние пациента со стабильным РА изменяется в худшую сторону и этому не находится объяснений, обострение плохо или вообще не реагирует на противовоспалительную или интенсивную иммуносупрессивную терапию, следует задуматься о наличии злокачественного новообразования. Наличие опухоли всегда ухудшает ответ на лечение ревматического заболевания. Клиницистов должно насторожить подобное развитие ситуации; в таких случаях целесообразно рассмотреть необходимость диагностики новообразования.

Каковы нюансы диагностического поиска при подозрении на НХЛ у ревматологического больного? Существуют ли специфические маркеры?

– Если у пациента отмечаются изменения лабораторных показателей, включая повышение СОЭ, нарастание анемии без адекватного суставного сопровождения, используется диагностический алгоритм, включающий следующие этапы: клинический осмотр пациента с пальпацией доступных периферических лимфатических узлов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с акцентом на увеличение селезенки, визуализационное исследование органов грудной клетки – рентгенография или компьютерная томография с оценкой состояния прикорневых лимфатических узлов, заднего средостения и т. д.

Основным подходом в диагностике лимфом является морфологический или цитологический: проводится биопсия лимфатического узла и при помощи цитохимических, иммуноферментных методов осуществляется идентификация злокачественных клеток. Одна из современных методик визуализации – позитронно-эмиссионная томография, позволяющая обнаружить повышенное накопление радиоактивного маркера в увеличенных лимфатических узлах.

Разработан ли алгоритм действий врача-ревматолога при обнаружении клинических признаков лимфомы?

– Как только установлен диагноз «лимфома», ведением пациента обязан заниматься онкогематолог. При этом больной должен продолжать сопутствующую терапию по поводу основного ревматического заболевания. На этапе, когда онкогематологами достигнут устойчивый результат, пациент возвращается к ревматологу для дальнейшего лечения.

Каким образом можно подавить гиперреактивность В-клеток у ревматологических больных? Какое лекарственное средство считается препаратом выбора для лечения НХЛ у таких пациентов?

– Вот мы и подошли более предметно к вопросу роли лечения, который вскользь обозначили, говоря о факторах риска развития НХЛ. При использовании цитотоксических препаратов, таких как метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, всегда имелись определенные опасения в отношении повышения риска лимфом. На сегодня в масштабных метаанализах доказано, что даже длительная терапия метотрексатом не увеличивает вероятность развития лимфом. Точно также не получено подтверждений в отношении солей золота, сульфасалазина, антималярийных препаратов, глюкокортикоидов. Циклофосфан – и это общеизвестно – повышает риск возникновения только рака мочевого пузыря, подобных данных для лимфом нет. И пожалуй, единственный препарат, в отношении которого накоплены научные данные, свидетельствующие об увеличении риска развития лимфом, – азатиоприн; на фоне его применения относительный риск указанной патологии повышался в 4,3 раза. Так, например, в шведском регистре данный факт установлен у больных с неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника, такими как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; во французском регистре – у пациентов с РА. Из цепочки общей закономерности выпадает только Япония: по данным регистра NinJa, у пациентов с РА длительное лечение метотрексатом повышало риск развития лимфом. Впрочем, полученные результаты могут быть отражением генетических особенностей, поскольку у японцев риск развития и течение ревматических заболеваний несколько отличаются.

Данные результатов, полученных в разных странах в рамках анализа ряда регистров, свидетельствуют, что ингибиторы ФНО повышают риск развития лимфом, что нашло подтверждение в Кокрановском обзоре. В связи с этим в настоящее время обсуждается несколько вопросов. Первый из них заключается в том, что ингибиторы ФНО, снижая противоинфекционную защиту, могут создавать условия для реактивации вируса Эпштейна-Барр, играющего существенную роль в развитии лимфом, или первичного заражения им. Этот вопрос окончательно не прояснен. Ингибиторы ФНО повышают риск развития указанных злокачественных новообразований, однако он сопоставим с таковым при лечении базисными препаратами. При сравнении частоты развития лимфом у пациентов с РА, получающих стандартную терапию, и тех, кто лечится иммунобиологическими препаратами, достоверных различий не обнаружено.

Также ученые пытаются установить, все ли ингибиторы ФНО повышают вероятность возникновения лимфом. По данным регистра Британского общества ревматологов (BSRBR), наиболее безопасным в этом плане является этанерцепт. При сравнении частоты развития лимфом на фоне приема метотрексата и этанерцепта оказалось, что чаще данная патология возникает на фоне лечения метотрексатом. Сходные данные получены в регистре Французского национального общества ревматологов RATIO, где изучались препараты инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт; достоверное увеличение частоты лимфом зафиксировано только при приеме первых двух препаратов.

Для относительно нового ингибитора ФНО голимумаба в клинических исследованиях была продемонстрирована следующая зависимость: чем выше доза препарата, тем чаще развивались лимфомы. Этот вопрос также остается открытым, он активно изучается, но пока корреляция дозы препарата и частоты лимфом продемонстрирована только для данного ингибитора ФНО. Нельзя исключить, что она может проявляться и у других лекарственных средств, однако пока это не установлено в связи с фиксированной дозой других анти-ФНО препаратов, рекомендованной для клинического применения.

Показано, что при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона на фоне иммунотерапии азатиоприном достоверно повышается риск лимфом, и примерно на такую же величину он возрастает при использовании ингибиторов ФНО. При сочетанном использовании этих препаратов риск увеличивается более чем в 4 раза.

На данном этапе влияние ингибиторов ФНО и других препаратов иммуносупрессивной терапии на риск развития лимфом рассматривается через призму баланса. На одной чаше весов – уменьшение активности заболевания, гиперактивации В-клеток, а значит, и риска развития лимфом; на другой – снижение иммунной защиты, нарушение контроля Т-клеток, экспрессирующих на своих мембранах ФНО, повышение риска, ассоциированного в том числе с активацией вируса Эпштейна-Барр. Каким образом будут уравновешены эти «чаши» у конкретного пациента, таким и будет результат.

Почему специалисты говорят о значимости именно ингибиторов мембранного ФНО, а не других иммунобиологических препаратов в повышении риска развития лимфом?

– В интересной экспериментальной работе, представленной на конгрессе EULAR-2017, ученые из Британии оценивали риск развития лимфом, индуцированных ингибиторами ФНО, у BAFF-трансгенных мышей. Подопытным грызунам внедрялся ген, ответственный за гиперпродукцию фактора активации В-клеток (BAFF), и изучалось влияние разных ингибиторов ФНО на развитие лимфом. Это очень удобная модель, поскольку, с одной стороны, достигается хроническая В-клеточная стимуляция, а с другой – длительная экспозиция ингибиторов ФНО (один календарный год – половина жизненного цикла грызуна, поэтому удалось проследить, как в течение столь длительного периода изменяется риск развития лимфомы). Этот эксперимент убедительно продемонстрировал, что при применении этанерцепта увеличения риска развития лимфом не наблюдается, в то время как при использовании моноклональных антител к ФНО таковой имеет место. На сегодня это может считаться убедительным фактом, свидетельствующим о значимости в повышении риска развития лимфом именно блокады мембранного ФНО, а не ФНО, циркулирующего в плазме.

Что касается ритуксимаба (синтетические химерные моноклональные антитела мыши/человека к CD20-антигену В-лимфоцитов), он предназначен для лечения лимфом, прежде всего В-клеточных. У пациентов ревматологического профиля ритуксимаб способствует достижению ремиссии заболевания. На данный препарат риски развития лимфом не распространяются.

Каков прогноз при присоединении лимфомы к ревматологической патологии?

– Все зависит от степени злокачественности лимфомы и от эффективности терапии, проводимой онкогематологами (излечение / достижение ремиссии).

Вопросам риска развития лимфом были посвящены отдельные секции в рамках конгресса EULAR-2017. Были ли озвучены принципиально новые данные?

– Во время специальных секций докладчики представили результаты как клинических, так и экспериментальных работ, большинство из которых я упоминал в ходе беседы. Также было презентовано интересное постерное сообщение шведских ревматологов, которые провели когортное исследование с целью оценить, влияет ли лечение ингибиторами ФНО на риск рецидивов солидных опухолей.

В инструкциях по применению этой группы препаратов указано, что использовать их можно не ранее чем через 5-10 лет после излечения злокачественной опухоли. Данная рекомендация базировалась на результатах рандомизированных клинических исследований, в которые таких пациентов не включали, чтобы не подвергать риску. Исследователями был проведен масштабный анализ в когорте пациентов с РА и каким-либо вариантом солидной опухоли в анамнезе на протяжении 14 лет. Средняя длительность наблюдения составила около 5 лет.

Оказалось, что относительный риск рецидива рака равнялся 0,7, то есть не отмечено даже тенденции к увеличению частоты рецидива рака у пациентов, получавших в течение 5 лет анти-ФНО терапию, по сравнению с соответствующим показателем у больных, которые ее не использовали.

Приведенная информация заслуживает особого внимания клиницистов в плане безопасности иммунобиологической терапии.

Подготовила Эльвира Сабадаш

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (415), вересень 2017 р.