Нурофен и ревматоидный артрит

В связи с чрезвычайной важностью этой проблемы Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2000–2010 годы были объявлены «Декадой борьбы с заболеваниями костей и суставов».
На первом месте в ряду многочисленных задач, требующих решения, по праву стоит совершенствование вопросов терапии воспалительной и дегенеративной патологии суставов, и в частности в детском возрасте.
Прорыв в лечении заболеваний ревматологического круга привел к созданию целой группы медикаментозных средств, биологических агентов селективного воздействия, способных влиять на ключевые составляющие воспаления, эффективно подавлять эти факторы, модифицировать течение и прогноз болезни.
Однако широкое применение этих препаратов ограничивает наличие достаточно жестких требований к отбору, большой спектр возможных осложнений, высокая стоимость, а также отсутствие регламентированного допуска к применению в детском возрасте.
С другой стороны, РБ обладают большим диапазоном клинических проявлений. Так, артрит у ребенка может быть проявлением как достаточно легкого с благоприятным прогнозом заболевания, так и компонентом тяжелого аутоиммунного процесса с системной дезорганизацией соединительнотканных структур, протекающего с вовлечением жизненноважных органов и систем.
Целью исследования явилась сравнительная оценка терапевтических эффектов сочетанного применения препарата Нурофен в виде комбинации его пероральных форм с локальным использованием геля Нурофен и монотерапией пероральными препаратами Нурофена при лечении пациентов с ювенильными артритами (ЮА).
В ходе исследования решались задачи по выявлению возможных различий в динамике основных параметров воспаления в результате усиления фоновой терапии локальными методами лечения, оценивалась переносимость терапии.
В работу включены 48 пациентов с ЮА в возрасте от 2 до 17 лет, находившихся на лечении в стационаре и поликлиническом отделении детской клиники ИР РАМН. В группу вошли 20 мальчиков и 28 девочек, более половины составили дети дошкольного возраста – 27 (56,2%).
Диагноз ЮРА ставился на основании критериев АСР (1986 г.), ЮХА соответствовал критериям EULAR (1994 г.), в группу с ЮА вошли пациенты, давность заболевания у которых не превышала 3–х месяцев.
Критериями отбора являлись возраст от 2 до 17 лет, наличие ЮА с активным суставным синдромом, отсутствие эффекта от проводимой ранее терапии.
Критериями исключения были повышенная чувствительность к ибупрофену и ацетилсалициловой кислоте, а также тяжелая патология печени и заболевания крови.
Проанализированы 2 группы пациентов по 24 человека в каждой. В соответствии с задачами исследования пациенты 1 группы получали монотерапию Нурофеном (МТ) в дозе 35–40 мг/кг в сутки в виде суспензии (100 мл во флаконе с мерным шприцом) или таблеток (200 и 400 мг). Детям 2 группы помимо этого была добавлена терапия гелем Нурофена локально в дозе от 1 до 3 см препарата 3 р. (СТ). Гель Нурофена назначался пациентам 2 группы через неделю после начала лечения системными формами препарата при их удовлетворительной переносимости. Продолжи­тель­ность локального лечения составила 2, а общая длительность терапии – 3 недели. Оценка эффективности осуществлялась каждую неделю: 7–й, 14–й и 21–й день.
В исходном статусе отражалась выраженность системных проявлений заболевания (наличие лихорадки, лимфоаденопатии, утренней скованности), клинические, биохимические и иммунологические параметры (АСТ, АЛТ, ГТП, уровень билирубина, холестерина, креатинина, РФ, АНФ, ЦИК), анализы крови и мочи.
Степень локальных нарушений оценивалась путем регистрации числа болезненных и припухших суставов; боли в покое, при движении, при пальпации с использованием визуальной аналоговой 100–миллиметровой шкалы (ВАШ); припухлости суставов в баллах. С целью объективизации выраженности локальных нарушении и их динамики в процессе лечения 18 пациентам первой группы (МТ) и 19 второй (СТ) проведено УЗ санирование пораженных суставов.
Группы были сопоставимы по возрасту (14 и 13 пациентов дошкольного возраста соответственно), однако среди детей, получавших дополнительно локальную терапию, было несколько больше больных ЮХА (10 и 17 соответственно) (рис. 1).
В 1 группу (МТ) вошли 4 пациента с ЮРА, у 2 был олиго– и у 2 полиартикулярный вариант с симметричным вовлечением в процесс мелких суставов кистей, локтевых, коленных и голеностопных сочленений; 13 с ЮХА, который был представлен моноартикулярным поражением тазобедренного (4), коленного (2) и голеностопного (2) суставов и 7 пациентов с ЮА – 4 с моноартикулярным и 3 с олигоартикулярным вовлечением суставов нижних конечностей.
Во 2 группе (СТ) из 17 больных ЮХА у 5 имелся моноартрит коленного (4) и голеностопного (1) суставов, у 12 олигоартикулярное поражение суставов нижних конечностей (9), локтевых и лучезапястных суставов (3); из 7 детей с ЮА в этой группе у 5 отмечалось моноартикулярное вовлечение коленного (4) и голеностопного (1) суставов, 2 детей в возрасте до 2 лет имели асимметричный олигоартикулярный синдром с поражением коленных, голеностопных и мелких суставов кисти. Пациентов с ЮРА во 2 группе не было.
Лабораторная активность заболевания в обеих группах не различалась (р>0,05) и характеризовалась умеренными отклонениями от нормативных показателей, имея средние значения Нв=128±5,75; Л=8,89±1,6; СОЭ от 26 до 50 мм/ч (14,46±5,04); СРБ менее 0,2.
РФ отрицателен у всех пациентов, у 4 детей 2 группы, отмечался АНФ от 1/40 до 1/160 сферического свечения, ЦИК составили 205±41,9, биохимические параметры и анализы мочи в норме.
Из 48 пациентов, включенных в исследование, ранее не получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) 7 детей первой и 8 второй группы; отсутствовал эффект от терапии НПВП у 17 больных первой и 15 второй группы. Лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) осуществлялось 4 пациентам (3 в первой и 1 во второй группе соот­ветственно). Никто из пациентов не получал терапию глюкокортикоидами.
Таким образом, исследуемые группы были представлены пациентами дошкольного и младшего школьного возраста с преимущественно хроническим течением ЮА, которые имели моно– и олигоартикулярные поражения, протекавшие с умеренной лабораторной активностью. Большинство детей к моменту включения в исследование не получали адекватной противоревматической терапии.
Оценка эффективности и переносимости препарата осуществлялась в течение 3 последующих визитов: на 7–й, 14–й, 21–й день.
Эффективность лечения оценивалась по градациям: «значительное улучшение», «улучшение», «отсутствие эффекта», «ухудшение».
Под «значительным улучшением» подразумевалась положительная динамика всех показателей; под «улучшением» – превышение числа показателей с положительной динамикой над числом показателей с отрицательной динамикой на один и более или положительная динамика хотя бы одного показателя при отсутствии отрицательной динамики других показателей; «ухудшение» – отрицательная динамика хотя бы одного показателя при отсутствии положительной динамики других показателей или превышение числа показателей с отрицательной динамикой над числом показателей с положительной динамикой. При этом учитывалось мнение врача, пациента и его родителей.
Переносимость оценивалась по трем градациям: «хорошая», «удовлетворительная» и «плохая», учитывалось мнение врача и пациента.
Оценка нежелательных реакций терапии осуществ­лялась согласно классификации ВОЗ.
Технологией контроля клинического исследования явился контроль исходного состояния.
Статистическая обработка проведена с помощью критерия Вилкоксона и методов описательной статис­тики.
Результаты исследования
Анализ выраженности клинических проявлений воспаления перед началом исследования свидетельствовал о более значимом характере его исходных признаков у пациентов 1 группы (МТ) в сравнении со 2 (СТ), что нашло отражение в продолжительности утренней скованности (медиана 44 и 24,85), боли при пальпации (медиана 34,57 и 24,17), числе болезненных (медиана 2,54 и 1,53) и припухших суставов (медиана 2,9 и 1,7) (табл. 1).
Под влиянием проводимой терапии к концу 3–й недели лечения достигнуты статистически достоверные результаты практически по всем параметрам боли в обеих группах, однако наиболее значимые изменения произошли в отношении боли при движении, в покое и при пальпации пораженных суставов. До­сто­верная регрессия выраженности боли наблюдалась уже в течение 1–й недели (р<0,001), достигнув минимальных значений ко 2–й неделе лечения (табл. 1), однако в дальнейшем в группе пациентов, получавших МТ, эти показатели сохранялись на достигнутом уровне («плато»), в то время как у пациентов с СТ продолжали медленно снижаться.
Несмотря на отсутствие достоверности различий между группами, эта тенденция видна на рисунке 2.
Достаточно отчетливый терапевтический эффект получен и в отношении припухлости суставов, динамика его более заметно прослеживалась во 2 группе (СТ) (медиана 3 МТ 1,57, 3 СТ 1,22).
В результате достижения более быстрой регрессии параметров боли и припухлости отмечено статистически значимое снижение к концу 2–й недели числа болезненных (р<0,05) и 3–й недели припухших суставов (р<0,05) во 2 группе (СТ), в отличие от 1 (МТ), в которой статистически значимые различия наблюдались только к 6–й неделе лечения.
УЗ исследование суставов перед началом и в конце лечения проведено 18 пациентам первой и 19 второй группы. Результаты УЗ сканирования показали наличие в вовлеченных в патологический процесс суставах избыточного количества жидкости, отека синовиальной оболочки и периартикулярных тканей. Повторное исследование осуществлено пациентам первой группы на 6–й, а второй – в конце 3–й недели лечения.
Несмотря на различную длительность терапии, положительные сдвиги в динамике УЗ показателей воспаления оказались несколько более выраженными в группе СТ. Так, полная регрессия симптомов воспаления произошла у 22,2% из числа обследованных пациентов первой группы (МТ) и 26,3% из числа второй (СТ); положительная симптоматика в виде снижения количества жидкости в полости суставов, уменьшения выраженности отека синовиальной оболочки и периартикулярных тканей отмечена у 55,5% больных, получавших МТ, и 57,8% – СТ. Эффект отсутствовал у 6 пациентов (по 3 в каждой группе).
Эффективность лечения препаратами Нурофена оценивалась врачом и пациентом. Необходимо отметить, что в целом мнение врача и пациента совпадало, однако имелась тенденция к более высокой оценке результатов лечения пациентом и его родителями.
На рисунке 3 представлена диаграмма, отражающая эффективность терапии в 1 и 2 группах по мнению врача.
Через 3 недели отмечались определенные различия в эффективности лечения в группе с МТ и СТ, которые приведены на рисунке 3. Так, у пациентки 15 лет, получавшей монотерапию Нурофеном, имелось полиартикулярное поражение суставов, протекавшее с высокой лабораторной активностью. Несмотря на проводимое лечение, отмечено прогрессирование симптомов болезни, что потребовало усиления методов лечения и расценено как «ухудшение» (4,5%). К концу 3–й недели отсутствовал эффект у 21,7% детей первой группы (МТ), во второй группе (СТ) он был несколько меньше – 16,7%; в эти сроки улучшение отмечено у 73,8% пациентов, получавших монотерапию препаратами Нурофена, и у 83,3% детей, находившихся на сочетанной терапии, кроме того, имелось достоверное увеличение удельного веса пациентов с отличными результатами лечения (8,6% при МТ и 20,8% при СТ соответственно) (р<0,05).
Большое внимание уделялось проблеме переносимости терапии. Сведения о ней выявлялись активно, согласно опроснику, включенному в тематическую карту, при каждом визите к врачу. При этом уточнялось наличие возможных нежелательных побочных эффектов (ПЭ) проводимого лечения, оценивались результаты лабораторных тестов. В таблице 2 представлены зарегистрированные нежелательные ПЭ терапии, выявленные при исследовании.
Как видно из представленных данных, ПЭ отмечались у 1/3 пациентов и только у 3 (6,2%) потребовали отмены.
Причинами отмены лечения Нурофеном явились рвота (2) и диарея (1).
Так рвота, развившаяся у девочки–подростка 17 лет в первые дни лечения, более вероятно была связана с индивидуальной непереносимостью препарата. У ребенка 2 лет рвота отмечена через 2 недели лечения, расценена как вероятный ПЭ, что потребовало прекращения приема препарата раньше срока. У девочки 3 лет было отмечено развитие диареи в конце 1–й недели лечения, что также потребовало прекращения лечения.
Из прочих гастроэнтерологических жалоб следует отметить непостоянное поташнивание (2), дискомфорт в эпигастральной области (1), слабительный эффект (2). Эти ПЭ были слабо выражены, и терапия продолжена.
ПЭ неврологического характера заключались в умеренно выраженных головных болях (2) и сонливости (1), которые имели непостоянный характер и выявлялись только при дополнительном опросе. У 2 подростков отмечено некоторое учащение носовых кровотечений, склонность к которым наблюдалась и раньше. В обоих случаях степень связи побочной реакции с приемом ЛС сомнительна. Необходимо отметить, что ни у одного ребенка через 3 недели терапии не было отмечено отклонений в лабораторных показателях, которые могли свидетельствовать о развитии нарушений со стороны функции почек и печени, что согласуется с рядом клинических исследований.
В целом, несмотря на довольно большой перечень побочных явлений, переносимость препарата оценивалась врачом и пациентом как хорошая в 50% и удовлетворительная 43,8%. У 6,2% детей она признана неудов­летворительной.
Таким образом, проведенное исследование показало, что терапия Нурофеном в дозе 35–40 мг/кг в сутки оказывала достаточно отчетливый противовоспалительный эффект при использовании у пациентов с моно– и олигоартикулярными формами ЮА, протекающими с умеренной степенью активности патологического процесса, при этом наиболее динамичными являлись показатели боли.
Реализация анальгетического действия препарата происходила уже в течение первых двух недель лечения, позволяя добиться быстрого облегчения состояния больных.
Подключение к системной терапии Нурофеном его локальных форм пролонгировало противоболевой эффект, ускоряло динамику нивелирования припухлости, что приводило к более быстрому развитию терапевтических эффектов в виде уменьшения числа припухших и болезненных суставов на 2–й и 3–й неделе лечения.
Переносимость Нурофена расценена как удовлетворительная. Значимые ПЭ в виде рвоты и диареи, потребовавшие отмены препарата, отмечались у 6,5% больных в течение первых дней его использования и позволяли быстро изменить терапевтическую тактику.
За период наблюдения за больными не отмечено ПЭ, связанных с поражением таких жизненно важных органов, как печень и почки.
Эффект сочетанной терапии препаратами Нуро­фена в виде ускорения развития терапевтических эффектов и их усиления служит обоснованием для применения тактики «титрования» дозы препарата в сторону ее снижения, что может привести к его лучшей переносимости.
Совокупность терапевтических свойств различных лечебных форм препарата Нурофен позволяет рекомендовать его как стартовый препарат в комплексной терапии ЮА, а наличие регламентированного допуска к применению в младших возрастных группах – считать препаратом выбора в этой возрастной группе.