Остеопороз и уровень эстрогенов

В конце 80-х годов на остеобластах человека были найдены рецепторы к эстрогену, что положило начало теории о связи между эстрогенами и остеоцитами.

Кость — это сложная ткань, состоящая из матрицы белков и минералов, которые придают ей гибкость и прочность для осуществления движений тела. В состав кости входят различные специализированные клетки, включая остеоциты, которые участвуют в поддержании этого матрикса. В процессе жизнедеятельности человека как внешние (экология, диета, образ жизни и др.), так и внутренние (генетическая предрасположенность, индивидуальные особенности минерального обмена) факторы оказывают влияние на поддержание структуры здоровой кости. Одним из ключевых факторов является женский половой гормон — эстроген.

Дефицит эстрогенов приводит к перераспределению баланса костного метаболизма в сторону процессов резорбции за счет влияния на активность костных клеток, синтез кальцитонина и цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей).

Эстрогены подавляют активность остеокластов, влияют на дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность остеобластов. Дефицит эстрогенов напрямую воздействует на цикл костного ремоделирования за счет двух механизмов: во-первых, повышает частоту активации базисных многоклеточных единиц, что приводит к увеличению скорости метаболизма костной ткани, во-вторых, в результате блокирования апоптоза остеокластов удлиняет фазу резорбции. Эти факторы приводят к изменениям объема лакуны резорбции настолько, что остеобласты не успевают ее заполнить.

С дефицитом половых гормонов у молодых женщин в период естественной менопаузы ассоциируется несколько врожденных и приобретенных заболеваний. Приобретенная яичниковая недостаточность является следствием синдрома истощенных яичников, синдрома резистентных яичников и хирургической менопаузы (следствие овариоэктомии). Менопауза считается преждевременной при ее наступлении в возрасте до 40 лет и ранней — в период 40–45 лет.

Женщины в менопаузальном периоде подвержены высокому риску развития остеопороза, который может привести к переломам и ограничению подвижности.

Остеопороз — системное заболевание опорно-двигательного аппарата, которое характеризуется уменьшением массы костной ткани и нарушением ее архитектоники, приводящим к снижению прочности кости. Переломы, как правило, возникают в запястье, позвоночнике и бедре. Остеопороз выявляется у каждой третьей женщины старше 50 лет. В Европе, США и Японии суммарное количество людей с этим диагнозом составляет 75 млн человек, 80 % из этого числа — женщины. При этом и у молодых девушек может возникать стойкий эстрогенный дефицит, который задерживает формирование пиковой костной массы, что в дальнейшем приводит к высокому риску развития остеопороза и остеопоротических переломов.

Пиковая костная масса — наивысшее значение костной массы, достигаемое в онтогенезе, накапливается до 30 лет. Баланс поддерживается за счет костной резорбции и образования костной ткани.

Группа исследователей из Токийского медицинского стоматологического университета (TMDU) описывает новую молекулярную связь между эстрогеном и возрастными изменениями в костях, которая в перспективе приведет к новым стратегиям в лечении остеопороза в постменопаузальном периоде.

Ученые обнаружили, что костный матрикс поддерживается белком под названием Семафорин 3А (Sema3A), который кодируется одноименным геном. Этот белок продуцируют остеоциты. Было выдвинуто предположение, что существует взаимосвязь между Sema3A и эстрогеном, поскольку оказалось, что уровень белка в сыворотке крови у женщин постепенно снижается в пременопаузе, и еще сильнее — в момент наступления менопаузы.

В ходе эксперимента ученые разделили мышей на две группы. Первой группе произвели овариоэктомию, которая приводит к уменьшению массы костной ткани. Сразу же ввели дополнительный запас эстрогена, и он предотвратил признаки остеопороза. Второй группе животных ученые удалили Sema3A из клеток линии остеобластов, и остеопороз развился при нормальном уровне эстрогена. Внутривенное введение дополнительных доз эстрогена не повлияло на снижение скорости развития остеопороза у мышей.

Также ученые обнаружили, что Sema3A инициирует цепь сигнальных событий, которые способствуют выживанию остеоцитов у мышей. Это означает, что Sema3A является ключевым фактором во взаимоотношениях между эстрогеном и костью.

Исследователи предполагают, что результатом истощения эстрогена и Sema3A с возрастом становится гибель остеоцитов, вследствие чего формируется остеопороз, который ведет к переломам и нарушению функции костей.

Исследование выявило, что Sema3A может являться важным фактором, приводящим к потере прочности костей, за счет его влияния на сигнальные молекулы. В будущем это может помочь разработке новых терапевтических подходов к лечению остеопороза.

Источники:

Gross J. M., Yee D. How does the estrogen receptor work? //Breast Cancer Research. – 2002. – Т. 4. – №. 2. – С. 62.
Cauley J. A. Estrogen and bone health in men and women //Steroids. – 2015. – Т. 99. – С. 11-15.
Khalid A. B., Krum S. A. Estrogen receptors alpha and beta in bone //Bone. – 2016. – Т. 87. – С. 130-135.
Klein-Nulend J. et al. Bone cell mechanosensitivity, estrogen deficiency, and osteoporosis //Journal of biomechanics. – 2015. – Т. 48. – №. 5. – С. 855-865.
Black D. M., Rosen C. J. Postmenopausal osteoporosis //New England Journal of Medicine. – 2016. – Т. 374. – №. 3. – С. 254-262.
Eastell R. et al. Postmenopausal osteoporosis //Nature reviews Disease primers. – 2016. – Т. 2. – С. 16069.
Drake M. T., Clarke B. L., Lewiecki E. M. The pathophysiology and treatment of osteoporosis //Clinical therapeutics. – 2015. – Т. 37. – №. 8. – С. 1837-1850.
Lorentzon M., Cummings S. R. Osteoporosis: the evolution of a diagnosis //Journal of internal medicine. – 2015. – Т. 277. – №. 6. – С. 650-661.

Источник

Эстрогены для профилактики и лечения остеопороза

Профилактику остеопороза следует начинать в возрасте моложе 40 лет в связи со снижением максимальной костной массы. Еще более выраженная потеря костной ткани отмечается в постменопаузе, когда прекращается поддержка эстрогенами активности остеобластов. Женщинам следует предпринимать активные меры по защите костей от остеопороза посредством регулярных упражнений, приема кальцийсодержащих добавок (1500 мг элементарного кальция для женщин в постменопаузе) и витамина D (800 — 1200 ME в сутки).

С началом постменопаузы рекомендуется определить исходную плотность костной ткани, а затем каждый год повторять данное исследование, пока не будут выявлены остеопения или остеопороз. Большинство препаратов, используемых для лечения остеопороза, до сих пор не утверждены для профилактики потери костной ткани. Для профилактических целей одобрены карбонат кальция, ралоксифен (Evista®), ризедронат натрия в таблетках (Actonel®) и препараты эстрогенов для ЗГТ.

Для того чтобы препарат был утвержден FDA для профилактики тех или иных состояний, польза от его применения должна превосходить возможные риски; требуется длительное рандомизированное клиническое исследование с включением большого числа здоровых женщин. ЗГТ эстрогенами традиционно считается основным методом предупреждения остеопороза в постменопаузе. К сожалению, ралоксифен характеризуется присущим всем эстрогенам риском тромбоэмболических осложнений, не имея при этом преимуществ в облегчении симптомов, характерных для постменопаузы.

Ралоксифен, действующий на эстрогеновые рецепторы аналогично тамоксифену, относится к лекарственным средствам, одобренным для лечения остеопороза. Ризедронат (Actonel®), терипаратид (Forteo®) и алендронат (Fosamax) — все это таблетированные формы бисфосфонатов, а кальцитонин (Miacalcin) представляет собой истинный стимулирующий остеосинтез гормон, который можно вводить как путем инъекций, так и интраназально.

Стандартизованные показатели плотности костной ткани разработаны для здоровых женщин одного и того же возраста. Остеопения определена как уменьшение плотности костной ткани более чем на одно стандартное отклонение от среднего показателя, а при остеопорозе плотность уменьшается более чем на два стандартных отклонения.

Минерализация костной ткани
Средняя минерализация пястной кости в течение 5-летнего периода наблюдения за группой пациенток;

начало наблюдения — через 3 года после двусторонней овариэктомии.

Остеопороз — это заболевание, характеризующееся низкой массой костной ткани и нарушением ее архитектоники, которые ведут к повышенной хрупкости костей и увеличению риска переломов. Снижение плотности костной ткани связано с уменьшением ее максимальной массы (в основном, в связи с генетическими особенностями) и разрежением костного вещества, возникающим в постменопаузе и при старении.

Через 5—8 лет после менопаузы линейный процесс разряжения костной ткани ускоряется.

При ремоделировании костной ткани особый интерес представляют две анатомические области. К первой относится осевой скелет, в основном это губчатые кости, ко второй — добавочный скелет, который представлен трубчатыми костями. В обеих группах костей цикл ремодслирования аналогичен. Тем не менее каждый год из-за большей площади поверхности «обновляется» приблизительно 40% губчатой костной ткани, в то время как для трубчатых костей этот показатель составляет всего 10 %. За процесс реабсорбции старой костной ткани, который сопровождается образованием полостей разряжения, ответственны остеокласты. Затем в эти полости направляются остеобласты, где они секретируют остеоид, который по сути представляет собой коллаген 1 типа.

Коллаген подвергается процессу минерализации, в основном ионами кальция, за счет чего приобретает соответствующую механическую прочность. В нормальных условиях потерянная костная ткань замещается таким же количеством новой ткани; однако возможно разобщение этих процессов в случае, если остеокласты удалят больше костной ткани, чем в норме могут восстановить остеобласты, что в итоге ведет к снижению общей костной массы. У женщин в постменопаузе ускоренный процесс разряжения костной ткани сопровождается высоким уровнем ее обновления и увеличением активности остеокластов. Эстрогены способны ингибировать активность остеокластов, при этом одновременно увеличивая пролиферацию остеобластов и синтез коллагена.

Все более изученным становится благоприятный эффект эстрогенов при профилактике и лечении остеопороза в постменопаузе. Общепризнано, что именно остеопороз становится основной проблемой здравоохранения в США. Примерно 8 млн женщин в США страдают остеопорозом и еще 14 млн относятся к категории риска в связи с пониженной костной массой. Ежегодно остеопороз служит причиной более чем 1,5 млн переломов, включая 300 000 переломов шейки бедренной кости, 700 000 переломов позвонков и 200 000 переломов костей запястья. Эти переломы встречаются в основном у женщин.

Для 50-летней женщины риск в течение жизни одного из трех перечисленных переломов составляет 40 %. Традиционно факторами риска остеопороза считаются дефицит эстрогенов, светлая кожа, употребление большого количества кофеина, недостаточное поступление кальция в организм, астенический тип телосложения, курение, недостаточная физическая активность, а также множество заболеваний и лекарственных средств. Финансовые затраты на лечение остеопороза составляют в США 14 млрд. долларов в год, при этом в 70 % случаев эти затраты обусловлены переломом шейки бедренной кости. Риск этого перелома в возрасте 90 лет составляет 20 %.

Дополнительный риск летального исхода, связанного с переломом шейки бедренной кости, в течение первого года после травмы равняется 12—20 %. К прежнему уровню физической активности после данного вида перелома возвращается менее половины пациентов. Многие утрачивают самостоятельность и требуют длительного ухода на дому. Примерно в 50 % случаев переломы позвоночника бессимптомны. Переломы нескольких позвонков могут приводить к уменьшению роста, кифозу и хронической боли в спине. Приблизительно 10 % больных с переломом шейки бедренной кости умирают из-за хирургических осложнений в течение первых 6 мес. после перелома. Около 25 % всех белых женщин старше 60 лет имеют компрессионные переломы позвоночника вследствие остеопороза. В возрасте 90 лет риск перелома шейки бедренной кости составляет 20 %, при этом у женщин данный перелом встречается в 2,5 раза чаще, чем у мужчин.

Минерализация костной ткани
Минерализация костей в зависимости от срока и вида терапии в группах из 94 (исследование I) и 72 (исследование II) женщин вскоре после наступления менопаузы.

Ускорение темпа снижения плотности как трубчатых, так и губчатых костей связано с постменопаузой. На основании данных 5 —10 лет наблюдения за 82 женщинами в постменопаузе Meema и соавт. пришли к следующим выводам:

1) у всех женщин в постмснопаузе происходит снижение плотности костной ткани, при этом начало данного процесса имеет более выраженную взаимосвязь с темпом утраты функции яичников, а не с возрастом женщины;

2) темпы разряжения костной ткани значимо не коррелировали с возрастом пациенток;

3) назначение эстрогенов (например, 0,625 мг КЛЭ) оказывало профилактический эффект в отношении снижения плотности костной ткани.

Аналогичный благоприятный эффект при назначении эстрогенов был продемонстрирован Lindsay и соавт. в кратковременном двойном слепом исследовании изменений плотности пястных костей у женщин с удаленными яичниками, получавших в среднем по 25 мкг местранола в сутки.

Nachtigall и соавт. провели 10-летнее двойное слепое проспективное исследование, целью которого было изучить эффективность ЗГТ. Выборка исследования включала 84 пары случайно отобранных женщин в постменопаузе, при этом пары были сформированы с учетом возраста и диагноза. Одна половина пациенток получала КЛЭ и в циклическом режиме прогестерон, а другая — плацебо. В группе женщин, получавших эстрогены, у которых терапия была начата в течение первых 3 лет после наступления менопаузы, отмечалось уменьшение выраженности или отсутствие прогрессирования остеопороза. У пациенток контрольной группы наблюдалось нарастание остеопороза.

Представленный анализ результатов исследования свидетельствовал об отсутствии в этих двух группах статистически значимого различия в отношении тромбофлебита, инфаркта миокарда или злокачественных опухолей матки.

Более того, в группе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) была ниже. Получавшие эстрогены пациентки характеризовались большей склонностью к желчнокаменной болезни. Данное исследование, несмотря на небольшое число участниц, исключает спекуляции о высокой частоте осложнений при терапии эстрогенами.

В другом перекрестном исследовании отмечено, что после 3 лет эстроген-прогестиновой терапии содержание минеральных компонентов кости возросло, а в группе плацебо — продолжало снижаться. Когда некоторым женщинам из группы эстроген-прогестиновой терапии назначали плацебо, отмечалось снижение плотности костной ткани, в то время как при назначении гормональной терапии женщинам, получавшим плацебо, наблюдалось увеличение минерализации костей. К другим важным факторам профилактики остеопороза относятся адекватное содержание кальция в пище, дозированные физические нагрузки и прием витамина D. Результаты многих исследований типа «случай-контроль» свидетельствуют о выраженной профилактической эффективности ЗГТ в отношении переломов шейки бедренной кости.

Гормоны в профилактике перелома шейки бедренной кости

— Также рекомендуем «Эстрогены в профилактике колоректального рака (КРР)»

Оглавление темы «Онкогинекология»:

Классификация гиперплазии эндометрия и их критерии
Лечение атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ)
Лечение гиперплазии эндометрия без атипии
Профилактика рака эндометрия
Плюсы и минусы лечения эстрогенами — качество жизни, половая функция
Эстрогены для профилактики и лечения остеопороза
Эстрогены в профилактике колоректального рака (КРР)
Эстрогены в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
Исход лечения эстрогенами после рака эндометрия
Прогноз лечения эстрогенами после рака молочной железы (РМЖ)

Источник

10 сентября 2012 года

Гормоны в профилактике остеопороза у женщин

Гормональные изменения являются основной причиной развития остеопороза у женщин. Установлено, что в 85% случаев это заболевание является причиной менопаузы, так называемым постменопаузальным остеопорозом. Остеопороз выявляется при 70% случаев переломов у женщин старше 50 лет.

Роль гормонов в развитии остеопороза у женщин

Главную роль в развитии постменопаузального остеопороза у женщин играет снижение выработки половых гормонов яичниками. У женщин детородного возраста они играют важную роль в формировании костной ткани. Даже в течение нормального менструального цикла наблюдаются изменения в костной ткани: в первой фазе отмечается преобладание ее рассасывания, а во второй – синтеза. Кроме этого, ряд наблюдений демонстрирует связь гормонов с процессами, происходящими в костях. Плотность костной ткани уменьшается при аменорее (отсутствии менструаций), удалении яичников, менопаузе, лечении, подавляющем менструальную функцию. Повышение минеральной плотности костей отмечают при использовании гормональной контрацепции, а на фоне заместительной гормональной терапии потеря костной ткани сильно снижается. Кроме этого, при ускоренном половом развитии, характеризующимся высоким уровнем половых гормонов, быстро закрываются зоны роста в костях, а при замедленном – зоны роста закрываются долго.

Эстрогены и остеопороз у женщин

Долгое время считалось, что дефицит эстрогенов вызывает остеопроз у женщин, воздействуя лишь опосредованно: на всасывание кальция, выработку кальцитонина и паратгормона и другие факторы. В 1988 году были открыты рецепторы к этому гормону на ряде клеток костной такни: остеобластах, остеокластах и остеоцитах. Таким образом, эстрогены оказывают на кости и непосредственное воздействие. Считается, что гормоны подавляюще действуют на остеокласты – клетки, ответственные за растворение костной ткани. Однако до конца этот механизм на сегодня не изучен. Кроме того, есть предположение, что недостаток эстрогенов продлевает жизнь остеокластам. Действует ли эстроген непосредственно на остеобласты (молодые костеобразующие клетки) и остеоциты (клетки, развивающиеся из остеобластов), достоверно неизвестно.

При постменопаузальном остеопорозе у женщин в костях преобладают процессы рассасывания, поэтому в его лечении используются средства, противодействующие этому. К ним относятся: женские половые гормоны, кальцитонин, антиэстрогены (модуляторы эстрогенной активности и эстрогеновых рецепторов), бифосфонаты.

Бифосфонаты – очень востребованный класс препаратов при остеопорозе у женщин. Его эффект заключается в замедлении рассасывания костной ткани и увеличении ее минеральной плотности. Самым перспективным препаратом группы можно считать ибандронат. Ряд исследований показал существенное сокращение переломов и повышение минеральной плотности костей у женщин с остеопорозом, принимающих его. Кроме клинической эффективности, достоинством препарата является возможность принимать его всего раз в месяц.

Гормональная терапия в профилактике остеопороза у женщин

С целью воздействия на причину остеопороза у женщин используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Этот вид лечения восполняет недостаток в женских половых гормонах. В настоящее время с этой целью используют натуральные эстрогены и их синтетические аналоги. Назначаемые дозы не высоки, они соответствуют количеству собственного эстрадиола, вырабатываемого молодой девушкой в фазу пролиферации менструального цикла.

Помимо эстрогенов, в гормональной терапии могут использоваться прогестагены и андрогены. Их применяют, чтобы снизить возможность разрастания внутренней оболочки матки. Для женщин с удаленной маткой такие предосторожности не нужны. Курс ЗГТ следует начинать в первые годы начала менопаузы, при начале лечения в возрасте старше 60 лет потенциальный риск может быть выше ожидаемой пользы.

Лечение одними эстрогенами рекомендуется женщинам с остеопорозом, у которых удалена матка. Их могут назначать непрерывно или курсами по 3–4 недели с перерывом в 5–7 дней. Кроме профилактики остопороза у женщин, они предупреждают заболевания сердечнососудистой системы (ИБС) и болезни Альцгеймера. Двухфазные препараты (содержащие эстроген и прогестин) назначают женщинам с маткой. Обычно они принимаются циклами по 3 недели.

Перед назначением ЗГТ женщина проходит ряд исследований. Выявляются противопоказания к этому виду лечения, проводится гинекологическое обследование, УЗИ половых органов, маммография (рентгенографическое исследование молочной железы).

Противопоказаниями к ЗГТ являются опухоли молочной железы и матки, маточные кровотечения, тромбофлебит, тромбоэмболии, недостаточная функция почек или печени, меланома и менингиома. Среди побочных эффектов следует отметить нагрубание молочных желез, задержка жидкости в организме, изменения массы тела, нарушения пищеварения, тяжесть в низу живота.

Статистика говорит о том, что при профилактике остеопороза у женщин при помощи ЗГТ частота переломов шейки бедра снижается на 50%.

Источник