Остеопороз при бронхиальной астме

Бронхиальная астма может воздействовать на здоровье костей; некоторые лекарства, которые принимают при астме, могут постепенно ослаблять кости. Узнайте больше о связи между астмой и остеопорозом.

Что такое астма?

Астма, является хроническим заболевание лёгких, которое поражает около 15 миллионов американцев, более чем пять миллионов которых младше 18 лет. Астма становится очень распространённым заболеванием, и наибольшему риску подвержены афроамериканцы. У человека, который страдает астмой, ежедневные действия могут привести к приступу. Например, загрязнённый воздух, аллергены, физические упражнения, инфекции, эмоциональные расстройства или определённые продукты питания.

Типичные симптомы астмы включают кашель, дыхание со свистом, стеснение грудной клетки, трудности с дыханием, быстрое сердцебиение и потоотделение. Дети, у которых астма, часто жалуются на зуд в груди или сухой кашель. Это могут быть единственными признаками приступа астмы.

Астма сама по себе не является угрозой здоровью костей. Однако некоторые медикаменты, которые принимаются для лечения этой болезни, и некоторые действия, вызванные болезнью, могут негативно воздействовать на скелет.

Что такое остеопороз?

При остеопорозе кости теряют плотность и более подвержены переломам. Переломы, вследствие заболевания остеопорозом, могут привести к сильным болям и инвалидности. Остеопороз угрожает здоровью, как показали исследования, 44 миллионам американцев, 68 % которых являются женщинами:

Факторы риска развития остеопороза включают:

1. худощавость или небольшие размеры

2. наличие болезни в семейном анамнезе

3. постклимактерический период или наступление преждевременной менопаузы у женщин или отсутствие месячных (аменорея)

4. приём определённых медикаментов, например, глюкокортикоидов

5. дефицит кальция

6. недостаточность физической активности

7. курение и

8. злоупотребление алкоголем.

Остеопороз является бессимптомным заболеванием, которое часто можно предотвратить. Но если его не выявить, он может прогрессировать на протяжении многих лет без проявления симптомов, до того момента, пока не случится перелом.

Связь между астмой и остеопорозом

Люди, страдающие астмой, подвержены повышенному риску заболевания остеопорозом, особенно позвоночника, вследствие нескольких причин. По-первых, противовоспалительные медикаменты, известные как глюкокортикоиды, обычно прописывают при заболевании астмой. При пероральном приёме эти медикаменты могут сократить абсорбцию кальция из пищевых продуктов, повысить потерю кальция почками и сократить процесс костеобразования. Дозы, которые превышают 7,5 мг ежедневно, могут способствовать значительной потери костной массы, особенно в первый год приёма. Кортикостероиды также влияют на выработку половых гормонов, как у женщин, так и у мужчин, что может также способствовать потере костной массы, ослаблению мышц, что может привести к повышенному риску падений и связанных с ними переломов.

Многие астматики считают, что молоко и молочные продукты являются причинами приступов астмы, хотя исследования показали, что это соответствует истине только в случае наличия аллергии на молочные продукты. Такое ненужное избежание употребления молочных продуктов, которые содержат много кальция, может особенно повлиять на детей, которые болеют астмой, так как им необходим кальций для формирования сильных костей.

Так как физические упражнения часто являются причинами астматического приступа, многие астматики избегают весовых нагрузок, которые, как известно, укрепляют кости. Те люди, которые всё-таки занимаются спортом, выбирают плаванье, так как оно в меньшей степени может стать причиной приступа, по сравнению с другими видами спорта. К несчастью, плаванье меньше влияет на здоровье костей, по сравнению с весовыми нагрузками, которые заставляют ваше тело работать против силы притяжения. Такие виды спорта включают ходьбу, бег трусцой, ракетные виды спорта, баскетбол, волейбол, аэробику, танцы и поднятие тяжестей.

Стратегии управления процессом заболевания остеопорозом

Стратегии профилактики и лечения остеопороза, у людей страдающих астмой, не сильно отличаются от тех, которым должны следовать люди, не страдающие данным заболеванием.

Питание: Рацион питания, обогащенный кальцием и витамином D, очень важен для здоровья костей. Источники кальция включают молочные продукты с низким содержанием жира; тёмно-зелёные листовые овощи; обогащенные кальцием продукты питания и напитки. Также, для восполнения требуемой ежедневной нормы кальция можно принимать пищевые добавки, особенно тем, у кого присутствует доказанная аллергия на молочные продукты.

Витамин D играет важную роль в усвоении кальция и для здоровья костей. Он синтезируется кожей под воздействием солнечного света. В то время как многие люди могут получать достаточное количество витамина D естественным путём и/или из витаминизированных продуктов питания, другие принимают пищевые добавки с содержанием витамина D, для восполнения требуемой ежедневной дозы.

Физическая активность: Как и мышцы, кости состоят их живой ткани, которая реагирует на физические нагрузки, укрепляясь. Весовые нагрузки, при которых вы преодолеваете силу притяжения, являются наилучшим способом тренировки костной ткани. Некоторые примеры: ходьба, подъём по лестнице, танцы и подъём тяжестей. Люди, которые страдают от приступов астмы вследствие физических нагрузок, должны заниматься спортом под контролем и в меру своих возможностей. Они также могут принимать медикаменты, которые дают им возможность занятий спортом.

В международном согласительном документе по лечению и профилактике бронхиальной астмы (БА) GINA все острые обострения заболевания (кроме легкой степени) эксперты рекомендуют лечить приемом глюкокортикостероидов (ГКС) перорально коротким курсом [1].

Эксперты подчеркивают, что хотя системные ГКС не являются препаратами неотложной помощи, однако они играют важную роль в лечении обострений БА, так как предупреждают прогрессирование самого обострения заболевания, уменьшают потребность в обращении за неотложной медицинской помощью и в госпитализации, предупреждают ранний рецидив после оказания неотложной помощи и улучшают течение БА.

Предпочтительно использование пероральных форм ГКС (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон (Метипред) и т.п.), которые так же эффективны, как внутривенное введение гидрокортизона. После перорального приема ГКС клиническое улучшение развивается не ранее чем через 4 ч. Не рекомендуется использование дексаметазона, триамцинолона (Полькортолона) и других ГКС пролонгированного действия (которые, кстати, ни разу не упоминаются в последней редакции GINA).

У взрослых амбулаторных больных БА стандартный короткий курс лечения обострения пероральным ГКС— 40–50 мг преднизолона в сутки в течение 5–10 дней в зависимости от тяжести обострения. У детей преднизолон назначают из расчета 1–2 мг/кг/сут. Внутримышечное (в/м) введение ГКС для предупреждения рецидива БА у больных не имеет преимуществ перед коротким курсом лечения пероральными ГКС. После купирования симптомов и возвращения показателей функции легких к лучшим значениям пациента возможна отмена или постепенное снижение дозы системных стероидов при условии продолжения лечения ингаляционными ГКС (ИГКС).

Для госпитализированных пациентов оптимальными препаратами являются метилпреднизолон (или эквивалент) 60–80 мг/сут в виде однократного приема или гидрокортизон 300–400 мг/сут в несколько приемов; однако в большинстве случаев достаточными дозами препаратов, возможно, являются 40 мг метилпреднизолона или 200 мг гидрокортизона (уровень доказательностиB). У детей с легкой персистирующей БА для лечения обострений пероральные ГКС назначают в дозе 1 мг/кг в сутки. Показано, что у взрослых 7-дневный курс терапии не уступает по эффективности 14-дневному, а у детей обычно оказывается достаточно терапии в течение 3–5 дней (уровень доказательностиB). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что нет необходимости в постепенном снижении дозы пероральных ГКС в течение нескольких дней или недель (уровень доказательностиB).

При тяжелой неконтролируемой БА может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (т.е. их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС). При продолжительной терапии также предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (в/м или внутривенно (в/в)) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечнополосатые мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над БА [1].

В подтверждение обоснованности применения системных ГКС в лечении обострений БА у детей приведем заключение метаанализа 17 контролируемых клинических исследований, опубликованных за период 1966–2002 гг., а именно:

• пероральные ГКС эффективны для лечения обострения БА у амбулаторных пациентов;

• показатели функции внешнего дыхания не могут служить наилучшим средством оценки эффективности пероральных ГКС при остром обострении БА;

• раннее назначение системных ГКС при обострении БА снижает риск госпитализаций таких детей;

• решающим фактором для достижения положительных результатов лечения является раннее назначение ГКС;

• при обострении БА у детей в амбулаторных условиях предпочтительно назначение ГКС перорально [2].

Итак, с современных позиций системные ГКС занимают главное место в лечении среднетяжелых и тяжелых обострений БА у детей и взрослых.

Но приемлем ли такой подход на практике, которая показывает, что стероидофобию испытывает большинство больных БА, и связана она чаще всего с побочными эффектами ГКС. Одним из серьезных осложнений терапии ГКС ученые считают остеопороз (ОП).

Что такое ОП? И как он соотносится с таким хроническим заболеванием дыхательных путей, как БА?

Общие вопросы ОП

ОП— метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется снижением костной массы и нарушением ее микроструктуры. Это приводит к снижению механической прочности костной ткани и высокому риску переломов. Механическая прочность кости зависит от величины массы кости и качества костной ткани [3]. Хотя точные механизмы развития ОП не до конца ясны, принято считать, что в ремоделировании костной ткани участвуют две популяции клеток: остеобласты (они продуцируют матрикс кости) и остеоциты (осуществляют ее периостеоцитарную резорбцию). На сопряженность этих процессов влияют различные ростовые факторы, цитокины (интерлейкин-1, 4 и т.п.), гормоны (в основном, контролирующие гомеостаз кальция в организме: паратгормон, витаминД, кальцитонин, эстрогены, андрогены, гормоны щитовидной железы). Нарушения в процессах ремоделирования кости (в фазе остеолиза (резорбция) либо в фазе остеогенеза (костеобразования) приводят к потере костной ткани и, наоборот, сбалансированность этих процессов способствует поддержанию массы костной ткани на неизменном уровне.

ОП— хроническое метаболическое заболевание, которое в течение длительного времени протекает скрыто. Первым клиническим симптомом ОП является острая или хроническая боль, обычно вызванная переломом. Ряд факторов риска наиболее часто указывают на его развитие (табл. 1) [3].

Факторы риска ОП:

• переломы от небольшой травмы;

• переломы бедренной кости у родителей;

• возраст старше 65 лет;

• преждевременная менопауза;

• длительная аменорея;

• назкий индекс массы тела;

• применение ГКС (более 5 мг/сутки);

• заболевания, предраполагающие к ОП.

К первичному ОП относят постменопаузальный и старческий ОП.

Снижение уровней эстрогенов (менопауза у женщин) и андрогенов (гипогонадизм у мужчин) играет важную роль в сохранении костной массы: развитию ОП в первом случае способствует усиление резорбции, а во втором— снижение костеобразования. У 1/3 женщин после 50 лет возникают переломы, вызванные ОП. Высокую частоту ОП среди женщин ученые объясняют тремя факторами: исходно меньшей прочностью позвонков из-за их меньшего размера; более высокой средней продолжительностью жизни у женщин; большей потерей костной массы (вследствие развития менопаузы). У мужчин ОП проявляется позже (возможно, из-за более высокой костной массы). Гипогонадизм, развивающийся при лечении карциномы простаты, алкоголизм, курение— другие важные факторы, способствующие развитию ОП у мужчин. Остеопатия встречается и у детей, чаще всего при нейромышечной и другой хронической патологии, требующей в том числе терапии ГКС.

Будучи закономерным явлением, ОП наиболее тяжело протекает на фоне других заболеваний. Так, эндокринные расстройства (сахарный диабет 1-го типа, гипертиреоз, акромегалия и др.), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почек (первичный билиарный цирроз, гемохроматоз, синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, нарушение функции почек, почечный канальцевый ацидоз, гиперкальциурия), заболевания соединительной ткани и крови (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит; полицитемия, талассемия, миелома и т.п.), а также различные другие причины (иммобилизация, трансплантация органов и т.?п.), нарушающие метаболизм кости, следует учитывать при дифференциальной диагностике ОП и/или наличии переломов в анамнезе у таких больных.

К вторичному ОП приводит также лекарственная терапия, в первую очередь, прием ГКС и тироксина, а также противосудорожных препаратов, антикоагулянтов, антацидов, лития и др. Глюкокортикостероид-индуцированный ОП— наиболее частая причина ОП, особенно у пожилых лиц с артритами, заболеваниями почек и органов дыхания (БА, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и т.д.). Остеотоксический эффект ГКС, связанный со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением риска переломов, может наблюдаться в любом возрасте. По некоторым данным, частота развития стероидного ОП составляет до 95%, а распространенность переломов у больных, принимающих ГКС,?— 11–20%.

Быстрая потеря МПКТ (отчасти в результате возрастных изменений свойств костного материала) и повышение риска переломов может наблюдаться вскоре после начала приема ГКС. Возможно, некоторые пациенты изначально более предрасположены к побочным эффектам ГКС (в том числе при использовании низких/средних доз ИГКС, в то время как другие относительно резистентны не только к высоким дозам, но и к перорально принимаемым стероидам). Считается, что ГКС тормозят формирование кости и усиливают костную резорбцию в результате подавления активности остеобластов и ускорения апоптоза остеокластов. Это ведет к нарушению механической прочности кости, прогрессированию потери МПКТ и повышению риска переломов. Однако только снижение МПКТ не указывает на высокий риск развития переломов, поскольку переломы происходят при нормальной и даже высокой МПКТ. ГКС снижают также абсорбцию кальция, что приводит к вторичному гиперпаратиреоидизму и повышению уровня 1,25-дигидровитаминаD.

Прием ГКС в высоких дозах длительно или несколькими курсами перорально большинство ученых единодушно считают причиной снижения МПКТ и переломов костей у больных БА и ХОБЛ [4–9]. Однако в 2005 г. de Vries и соавт. опубликовали статью, которая изменила подобное представление [10]. В ней ученые еще раз поставили перед собою казалось бы очевидную цель: изучить взаимосвязь между дозой ИГКС и риском развития переломов у больных ХОБЛ. Исследование случай-контроль включало 108?754 взрослых пациентов в возрасте старше 65 лет. Больные ХОБЛ, принимающие высокие дозы ИГКС (>1600 мкг беклометазона), действительно имели высокий риск переломов. Однако частота переломов или риск их развития не отличались от группы пациентов с более тяжелой степенью тяжести ХОБЛ, использующих в лечение только бронходилятаторы.

После математической обработки полученных данных ученые пришли к выводу о том, что фактором риска развития ОП является тяжесть самой ХОБЛ, выраженность бронхообструкции, а не проводимая ГКС-терапия. В другом подобном по дизайну исследовании, проведенном в Дании (n=124,655), также установлено, что ХОБЛ, эмфизема и другие хронические легочные заболевания в большей степени, чем БА, были связаны с риском переломов у больных [11]. Однако этот риск значительно повышался, если пациенты принимали системные ГКС; в случаях с ИГКС риск переломов не был связан с их дозой. Повышение частоты переломов при использовании ингаляционных бета2-агонистов короткого действия ученые объяснили тяжестью течения заболеваний органов дыхания. Аналогичное заключение было сделано авторами, изучавшими влияние ИГКС у взрослых больных БА (возраст 45–49 лет) [12] и детей 4–17 лет [13, 14]: негативное влияние ИГКС, нарастающее с используемой дозой, исчезало при учете в статистическом анализе критериев тяжести самой БА.

Вместе с тем в большинстве исследований по ГКС-индуцированному ОП ученые указывают на корреляцию между дозой и длительностью приема ГКС и риском переломов, особенно позвонков и ребер, у таких больных. В резюме GINA «ГКС и костная ткань у детей» эксперты приводят следующие заключения: в контролируемых исследованиях не обнаружено неблагоприятного воздействия терапии ИГКС на МПКТ, однако терапия системными ГКС повышает риск переломов: после четырех курсов риск увеличивается на 32%. Применение ИГКС снижает потребность в курсах терапии системными ГКС [1].

Совершенно очевидно, что в совокупности с другими не менее важными факторами (пожилой возраст, низкая физическая активность, курение, алкоголизм, несбалансированное питание и т.?п.) назначение ГКС становится тем очевидным дополнительным отрицательным фактором, который существенно ухудшает течение ОП.?Mетаанализ исследований, опубликованных за период 1993–2006 гг., показал, что распространенность и степень тяжести ОП среди больных БА и ХОБЛ растет.

ГКС-индуцированный ОП приБА: особенности терапии

В GINA сказано о том, что всем больным БА, длительно получающим любые формы системных ГКС, необходимо назначать препараты для профилактики ОП.

Основная задача клинической практики при ОП— предупреждение переломов или снижение их частоты [3]. Это особенно актуально при стероидном ОП. Вместе с тем ученые считают, что переломы— это итог, интегрирующий все факторы, которые нарушают прочность кости [3].

Появление неинвазивных высокочувствительных методов оценки МПКТ, в частности, двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA))— денситометрии— позволило добиться значительных успехов в диагностике и лечении ОП.?Эта процедура с достаточно низкой стоимостью при малой радиационной нагрузке является на сегодняшний день золотым стандартом для идентификации лиц с ОП и оценки результатов его лечения. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма (известны не все параметры костного метаболизма и костной структуры) и определение МПКТ с помощью денситометрии хорошо дополняют друг друга при наблюдении за динамикой ОП.

Каковы современные принципы лечения ОП у больных БА?

После своевременного скрининга лиц из группы риска по развитию ОП (пожилой возраст, предшествующие переломы, низкая МПКТ и указание на переломы в семье, прием ГКС и т.п.) следующим важным шагом является ранняя профилактика и своевременная терапия стероидного ОП.

В Японии, где разработано национальное руководство по лечению ГКС-индуцированного ОП, при планировании назначения больным с заболеваниями органов дыхания длительной терапии ГКС (>2,5 мг преднизона перорально или высоких доз ИГКС более 3 месяцев), им сначала проводят денситометрию. В Американском руководстве по лечению и профилактике ОП (2001) всем больным, принимающим ГКС >6 месяцев, также рекомендовано проведение денситометрического обследования каждые 6 месяцев при продолжении лечения ими.

И хотя есть мнение, что ОП при заболеваниях органов дыхания является проявлением тяжести самой БА или ХОБЛ, остеотоксический эффект ГКС не вызывает сомнений и имеет место у больных любого возраста. Поэтому современный подход к терапии ГКС-индуцированного ОП основан на адекватном лечении основного заболевания с использованием альтернативных лекарственных средств, позволяющих полностью отменить (в идеальном случае) и/или снизить дозу самих ГКС. Следующим этапом является лечение «второго» заболевания— ОП.

При БА, прежде всего, важно назначить системный ГКС (преднизолон) коротким курсом, а с целью профилактики ГКС-индуцированного ОП— использовать весь арсенал лекарственных средств, обладающих стероидосберегающим эффектом, на фоне которых следует отменить системный стероид (пролонгированный бета2-агонист +ИГКС, антагонист лейкотреновых рецепторов, пролонгированный теофиллин, анти-IgE-терапия).

Однако системный эффект присущ и топическим ГКС: ингаляционным и даже назальным, о чем свидетельствуют торможение гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, снижение роста у детей, изменения уровней биохимических маркеров костного метаболизма и данные денситометрии. Системный эффект ИГКС связывают с абсорбцией ГКС в легких, с последующим попаданием неизмененного препарата в кровоток. Здесь, кроме дозы, важную роль играют также размеры ингалируемых частиц ГКС.

Следует признать, что оптимальная стартовая доза ИГКС при лечении БА не определена. Однако давно известно, что назначение ИГКС в высоких дозах больным с легкой/средней персистирующей астмой не сопровождается повышением их эффективности, а риск развития системных побочных эффектов существенно возрастает.

Каков «идеальный» ИГКС? Исходя из фармакокинетических свойств, это ИГКС, обладающий высокой легочной депозицией, высоким сродством к рецептору, способностью активно метаболизироваться, с низкой оральной биодоступностью и быстрым элиминационным периодом. В литературе последних лет в качестве препарата, максимально приближенного к такому «идеальному» ИГКС, ученые рассматривают топический кортикостероид компании Nicomed циклесонид (торговое название Alvesco, в России не зарегистрирован). Так, в обзоре, включающем 1082 статьи, опубликованных за период с 1990 по 2005 год, циклесонид и флутиказона пропионат определены как наиболее мощные ИГКС, используемые в лечении респираторных заболеваний у детей и взрослых [15]. Оба препарата имеют высокую аффиность к рецепторам (соответственно в 12 и 18 раз сильнее дексаметазона), при этом размер распыляемых частиц циклесонида меньше, но они более высокореспирабельны, чем частицы флутиказона (1,1–2,1 и 2,8–3,2 µm соответственно).

Циклесонид активируется с помощью легочной эстеразы, что способствует созданию высокой локальной концентрации в легких и низкой гастроинтестинальной абсорбции препарата. В связи с очень высокой чувствительностью к оксидазам печени, циклесонид имеет короткий полупериод жизни, соответственно, системная экспозиция активного препарата минимальна. Кроме того, более высокий процент циклесонида депозируется в легких (52% vs 12–13% для флутиказона). Оба ИГКС быстро метаболизируются в печени (период полуэлиминации составляет у циклесонида 3,5 ч, для флутиказона— 7,8 ч); связывание с протеинами плазмы выше у циклесонида (~99% по сравнению с 90% у флутиказона). Не сообщается о побочных системных эффектах циклесонида, тогда как флутиказон в высоких дозах (>660 мкг/сут) может оказать тормозящее действие на надпочечники; не обнаружен подобный эффект у циклесонида, используемого в дозах от 320 до 1280 мкг/сут. В экспериментальных условиях показано отсутствие влияния циклесонида на костный метаболизм, в том числе при его приеме в высоких дозах [15].

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор

РУДН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: dalim@mail.ru