Плазматические клетки при ревматоидном артрите
Почему возникает ревматоидный артрит?
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой мультифакторальное аутоиммунное заболевание, при котором происходит вовлечение соединительной ткани в хронический воспалительный процесс.
Ученые уделяют огромное внимание изучению патологического механизма (патогенеза) развития РА. На сегодняшний день удалось установить, что в возникновении и поддержании воспаления при РА ключевая роль принадлежит Т-клеткам, активация которых приводит к вовлечению в патологический процесс и других типов клеток (фибробластоподобные синовиоциты, дендритные клетки, В-клетки).
Эти клетки поддерживают активность воспалительного процесса и способствуют деструктивному разрушению пораженных суставов за счет выработки цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α).
Рассмотрим более подробно роль Т-клеток в патогенезе РА. Современные модели патогенеза ревматоидного артрита показывают, что в воспалительном процессе принимают участие множество разных путей и типов клеток, создающих и поддерживающих воспалительный каскад.
Т-клетки, B-клетки и макрофаги выделяют аутоантитела, цитокины и другие медиаторы воспаления.
От этих медиаторов к эффекторным клеткам поступают сигналы, в результате чего из остеокластов (клетки, осуществляющие рассасывание костной ткани) и хондроцитов (клетки, формирующие хрящевую ткань) происходит дальнейшее выделение медиаторов воспаления.
Применение активированных Т-клеток
Непосредственно атака на структуры сустава осуществляется фибробластоподобными клетками. Запуск и управление этими процессами осуществляется активированными Т-клетками.
Т-клетки в настоящее время рассматриваются как руководители патогенеза РА. При нормальной деятельности иммунной системы активация Т-клеток происходит таким образом: поступающий в организм антиген обрабатывается и представляется антигенпрезентирующими клетками (АПК).
В качестве специфического антигена, способствующего запуску патогенного механизма при РА, рассматриваются несколько антигенов. На сегодняшний день, точно специфический антиген не установлен.
Для правильной активации Т-клеток необходимы два сигнала. Распознавание антигена Т-клетками осуществляется за счет взаимодействия имеющихся на них Т-клеточных рецепторов (ТКР) с находящимися на мембране АПК молекулами гистосовместимого комплекса.
Распознавание антигена Т-клетками и является первым сигналом. Для полной активации Т-клеток необходим второй ко-стимулирующий сигнал. Он обеспечивается путем взаимодействия лигандов, находящихся на мембране АПК и ко-стимулирующих Т-клеточных рецепторов.
Существует несколько путей, для проведения ко-стимулирующих сигналов. В зависимости от того, по какому из них пойдет этот сигнал, может происходить различная активация Т-клеток.
Один из самых изученных путей костимуляции — взаимодействие содержащегося на мембране АПК CD 80/86 с содержащимся на Т-клетках CD 28. При этом образуются положительные ко-стимулирующие сигналы, стимулирующие активацию, размножение, выживание Т-клеток, а также увеличение ими синтеза цитокинов.
Основные ингибиторы
Основным ингибитором (подавителем) данного взаимодействия является cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CD LA 4). Поэтому CD LA4 рассматривают как регулятор, способствующий понижению активности Т-клеток, благодаря чему уменьшается неконтролируемая их активность в процессе иммунного ответа.
При нормальной деятельности иммунной системы спустя 24 – 48 часов от момента активации Т-клеток белок CD LA4 экспрессируется на мембране Т-клеток, прочно соединяясь с CD 80/86, чем препятствует соединению последнего с белком CD 28 и тем самым блокирует проведение первого сигнала, необходимого для активации Т-клеток.
Возможность проведения выборочной модуляции ко-стимуляции Т-клеток белками CD 80/86 и CD 28 является потенциальным объектом исследования, позволяющего изучить патогенез РА.
Важная роль Т-клеток в качестве «руководителей» патогенеза РА предполагает, что при воздействии на активацию Т-клеток можно моделировать и понижающую активацию множественных типов иммунных клеток.
Ссылки по теме:
- Артрит
- Роль генетических факторов в развитии ревматоидного артрита
- Лечение ревматоидного артрита
- Симптомы и лечение артрита суставов
Также стоит почитать:
Медицинские центры, врачи
Опросы, голосования
Источник
Ревматоидный артрит – хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита. Заболевание поражает 0.5-1% населения. Во всем мире ревматоидным артритом страдают около 58 млн. человек.
Точная причина развития ревматоидного артрита неизвестна. В основе патогенеза ревматоидного артрита лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции. Повреждение сустава начинается с воспаления синовиальной оболочки (синовита), приобретающего затем пролиферативный характер (паннус) с повреждением хряща и костей. Плазматические клетки синовии продуцируют измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела – ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных ревматоидным артритом.
Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса формируется паннус – грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия ферментов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого паннуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща).
Суставный синдром – ведущее клиническое проявление ревматоидного артрита. Типичным для ревматоидного артрита является двустороннее симметричное поражение суставов. Начало заболевания нередко связано с неблагоприятными метеоусловиями (весна, осень), периодами физиологической перестройки организма (пубертатный, послеродовый, климактерический периоды). Развитие ревматоидного артрита может быть спровоцировано перенесенной инфекцией, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией.
Наиболее характерно для ревматоидного артрита поражение суставов кистей, стоп, запястья, коленных, локтевых. Редко поражаются плечевые, тазобедренные и суставы позвоночника. Поражение суставов при ревматоидном артрите, как правило, носит симметричный характер, сопровождается ощущением утренней скованности, резким ограничением подвижности в суставах, что значительно ограничивает возможность самообслуживания (трудно одеться, умыться, причесаться, побриться и т. д.) и трудоспособность. Продолжительность утренней скованности тем больше, чем активнее воспалительный процесс в суставах.
артрит
Поражение почек в виде гломерулонефрита или амилоидоза – наиболее тяжелое висцеральное проявление ревматоидного артрита. Ревматоидный гломерулонефрит развивается обычно при высокой активности процесса и наиболее часто характеризуется изолированным мочевым синдромом (протеинурией, микрогематурией), исчезающим после купирования обострения ревматоидного артрита. Реже наблюдается диффузный гломерулонефрит со стойкой протеинурией, микрогематурией, повышением артериального давления, отеками, нарушением функции почек. В отдельных случаях возможен исход гломерулонефрита в нефросклероз.
Амилоидоз почек развивается обычно при длительном течении ревматоидного артрита (более 7-10 лет) и высокой активности процесса. Основные проявления: стойкая протеинурия (1-3 г/л), цилиндрурия, отеки, артериальная гипертензия, постепенное нарушение концентрационной (изогипостенурия в пробе по Зимницкому) и азотовыделительной функций почек. С развитием хронической почечной недостаточности появляется анемия. Амилоидоз почек может сопровождаться развитием нефротического синдрома, для которого характерны высокая протеинурия (концентрация белка в моче 6-8 г/л), гипопротеинемия, гипохолестеринемия, выраженные отеки, быстро развивающаяся почечная недостаточность, анемия.
Степени активности ревматоидного артрита:
I степень (минимальная активность). Небольшие боли в суставах, непродолжительная скованность по утрам (до 30 минут), незначительные экссудативные явления в суставах, температура кожи над суставами нормальная или несколько повышена. СОЭ повышена до 20 мм/ч, количество лейкоцитов в крови нормальное, уровень альфа-2-глобулинов повышен до 12%, С-реактивный протеин (СРП)+, показатели фибриногена, сиаловых кислот несколько повышены.
II степень (средняя активность). Боли в суставах не только при движениях, но и в покое, скованность продолжается до полудня, выраженное болевое ограничение подвижности в суставах, умеренные стабильные экссудативные явления. Гипертермия кожи над суставами умеренная. Поражение внутренних органов выражено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена – от 25 до 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 8-10×109/л, содержание альфа-2-глобулинов увеличено до 15%. СРП ++, заметно повышены уровни сиаловых кислот, фибриногена.
III степень (высокая активность). Сильные боли в покое, выраженные экссудативные явления в суставах (значительная припухлость, гиперемия и повышение температуры кожи), скованность в течение всего дня, выраженное ограничение подвижности.
Признаки активного воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит и др.): температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 15-20×109/л, агглобулинов больше 15%, СРП+++, резко увеличено содержание фибриногена, сиаловых кислот.
Функциональные нарушения (ФН) опорно-двигательного аппарата:
ФН I — незначительное ограничение движений в суставах, ощущение небольшой скованности по утрам; профессиональная пригодность обычно сохранена, но несколько ограничена (противопоказана тяжелая работа).
ФН II – ограничение движений в суставах, стойкие контрактуры, затрудняется самообслуживание, профессиональная пригодность обычно потеряна.
ФН III – тугоподвижность либо полное отсутствие движений в суставах, потеряна способность самообслуживания, больной нуждается в постоянном уходе.
Лечение РА симптоматическое, направлено на уменьшение степени тяжести воспалительного процесса в суставах: глюкокортикостероиды, нестероидные противоспалительные препараты, местная обезболивающая и противоспалительная терапия, физиотерапия.
Применение стволовых клеток для лечения ревматоидного артрита апробировано, по меньшей мере, в 15 клинических испытаниях. Подходы к лечению отличаются. Одним из направлений является выделение мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга больного, их преформация в хрящевые клетки (хондроциты) и введение непосредственно в пораженный сустав. Другое направление предусматривает системное введение гемопоэтических и/или мезенхимальных клеток в кровоток для снижения проявлений аутоиммунной агрессии.
В Институте клеточной терапии разработана методика комплексного лечения ревматоидного артрита, основанная на одновременной трансплантации гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток. Принципиальным является то, что в данном случае достигается три цели: восстановление поврежденных тканей сустава за счет стимуляции собственных регенеративных ресурсов больного под влиянием ростовых факторов, вырабатываемых клетками; пополнение стволовых резервов для регенерации синовиальной, хрящевой и костной ткани за счет мезенхимальных клеток; устранение аутоиммунного компонента заболевания и блокировка дальнейшего прогрессирования болезни за счет иммуносупрессивных и толерогенных эффектов мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток. Метод имеет существенные ограничения: применять такую трансплантацию допустимо только при степени активности ревматоидного артрита I-II и функциональной недостаточности суставов 0-I.
Клинический пример. В качестве примера приводим диаграммы изменений показателей клинического течения ревматоидного артрита участников клинического испытания, которое проводилось Координационным центром трансплантации органов, тканей и клеток МЗ Украины на базе Института клеточной терапии.
Группа контроля (ST) – 29 пациентов, РА, активность I, функциональная недостаточность суставов I, полиартрит, серопозитивный, медленнопрогрессирующее течение. Лечение: placvenil, delagil, methotrexat, movalis, diklofenal-sodium, indometacine, ibuprofen.
Основная группа (TEPC) – 21 больной, РА, активность I, функциональная недостаточность суставов I, полиартрит, серопозитивный, медленнопрогрессирующее течение. Лечение: однократная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Доза: 0,4 × 106/кг массы тела. Фенотип: CD34+CD133+CD38-CD45RAlow CD71low CD7HLA-DRlow.
Источник
Распространенность и причины ревматоидного артрита. Иммунные нарушения при ревматоидном артрите. Хронические инфекции в развитии ревматоидного артрита. Механизм деструкции хряща и кости при ревматоидном артрите
Используемая в нашем центре Программа лечения Ревматоидного артрита дает возможность:
- в короткие сроки подавить обострение Ревматоидного артрита
- санировать очаги хронических инфекций
- полностью подавить или в значительной степени снизить выраженность суставного болевого синдрома
- повысить чувствительность к традиционным лекарственным препаратам
- снизить дозы иммуносупрессивных препаратов или полностью отменить эти препараты
- достичь длительной устойчивой ремиссии Ревматоидного артрита
Это достигается за счет применения:
- технологий Криомодификации аутоплазмы, способных удалить из организма медиаторы воспаления, циркулирующие иммунные комплексы, аутоагрессивные антитела
- технологий Экстракорпоральной Иммунотерапии, позволяющих подавить активность аутоиммунных процессов, не снижая потенциала иммунологической защиты организма в целом
- технологий Экстракорпоральной Фармакотерапии, дающих возможность доставить лекарственные препараты непосредственно в очаг патологического процесса
Часть I. Распространенность, причины и механизмы развития ревматоидного артрита
Распространенность ревматоидного артрита
Распространенность ревматоидного артрита среди населения в целом составляет около 0,8%; женщины болеют ревматоидным артритом примерно в три раза чаще.
Возраст в котором у большинства пациентов начинается ревматоидный артрит составляет — 30 — 50 лет. С возрастом распространенность ревматоидного артрита увеличивается, а его половые различия сглаживаются. У женщин 60 — 64 лет ревматоидный артрит возникает в 6 раз чаще, чем у женщин 18 — 29 лет.
Имеются данные о генетической предрасположенности к ревматоидном артриту — среди ближайших родственников больных ревматоидным артритом — распространенность тяжелых форм заболевания примерно в 4 раза выше, чем среди населения в целом.
Однако риск ревматоидного артрита зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия факторов внешней среды. Эпидемиологические исследования показали, что при наличии сходных генетических факторов наиболее заметное влияние на риск и тяжесть ревматоидного артрита оказывают климат и проживание в городе.
Причины развития ревматоидного артрита
Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены.
Считается, что развите ревматоидного артрита может быть — как ответ на инфекцию у лиц с наследственной предрасположенностью к заболеванию. Предполагают участие в развитии ревматоидного артрита микоплазм, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, парвовируса В19 и вируса краснухи.
Неизвестно, каким образом инфекция приводит к хроническому воспалению суставов. Возможно, ревматоидный артрит развивается в результате длительной персистенции возбудителя в суставах или накопления продуктов его жизнедеятельности в синовиальной оболочке.
Не исключено, что при повреждении тканей сустава под действием инфекции появляются новые антигены, на которые развивается иммунный ответ — то есть — процесс развивается по типу аутоиммунного воспаления. Показано, в частности, что при ревматоидном артрите в роли аутоантигенов могут выступать коллаген II типа и белки теплового шока. Кроме того, в основе ревматоидного артрита может лежать молекулярная мимикрия (сходство между чужеродными и собственными антигенами), в результате которой при иммунном ответе на антигены возбудителя вырабатываются антитела к аутоантигенам суставов.
Причиной заболевания ревматоидным артритом могут быть некоторые вещества, вырабатываемые микроорганизмами, например — суперантигены. Эти антигены могут непосредственно связываться с антигенраспознающими рецепторами отдельных клонов Т-лимфоцитов, вызывая активацию последних.
Механизмы развития ревматоидного артрита
Характер изменений в синовиальной оболочке подтверждает, что в патогенезе ревматоидного артрита участвуют иммунные механизмы.
Для ранних стадий ревматоидного артрита характерно поражение мелких сосудов и пролиферация синовиоцитов. Через некоторое время в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите появляются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Затем развивается отек синовиальной оболочки с выбуханием ее ворсин в полость сустава.
При микроскопии выявляют гипертрофию и гиперплазию синовиоцитов, очаговые или сегментарные сосудистые нарушения, отек и инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.
Эндотелий мелких сосудов синовиальной оболочки при ревматоидном артрите напоминает высокий эндотелий, который в норме присутствует лишь в посткапиллярных венулах лимфоидных органов. Большое количество молекул адгезии на эндотелии сосудов синовиальной оболочки и действие цитокинов способствуют выходу клеток из сосудистого русла в ткани.
Т-лимфоциты — обычно преобладают в составе клеточных инфильтратов, особенно лимфоциты CD4, которые часто располагаются вблизи макрофагов и дендритных клеток. Лимфоциты CD4 представлены в основном клетками памяти.
Лимфоциты CD8 равномерно распределены в толще синовиальной оболочки.
В-лимфоциты — наряду с Т-лимфоцитами в большом количестве обнаруживаются в синовиальной оболочке, там же они дифференцируются в плазматические клетки. Эти клетки секретируют поликлональные антитела, в том числе ревматоидный фактор, что приводит к образованию иммунных комплексов в синовиальной оболочке.
В пораженных суставах при ревматоидном артрите происходит активация фибробластов, которые начинают вырабатывать ферменты, способные разрушать компоненты матрикса суставного хряща. В зонах деструкции кости увеличивается число остеокластов.
Активированные клетки синовиальной оболочки секретируют множество цитокинов, по-видимому, играющих большую роль в патогенезе и развитии клинических проявлений ревматоидного артрита.
Так, Т-лимфоциты вырабатывают ИЛ-2, интерферон-γ, ИЛ-6, ИЛ-10, ГМ-КСФ, ФНОβ и трансформирующий фактор роста β; макрофаги — ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ГМ-КСФ, М-КСФ, тромбоцитарный фактор роста, ИФР и трансформирующий фактор роста β; фибробласты и эндотелиальные клетки — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ и М-КСФ. Вероятно, эти цитокины при ревматоидном артрите стимулируют воспалительную реакцию в синовиальной оболочке, выход клеток и медиаторов воспаления в синовиальную жидкость, пролиферацию синовиоцитов, участвуют в разрушении хряща и кости, и развитии внесуставных проявлений ревматоидного артрита.
Наряду с провоспалительными цитокинами клетки синовиальной оболочки вырабатывают факторы, подавляющие воспаление, в том числе специфические ингибиторы цитокинов и противовоспалительные цитокины. Один из них — трансформирующий фактор роста β, который угнетает активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, дифференцировку В-лимфоцитов и миграцию клеток в очаг воспаления.
Причина развивающихся при ревматоидном артрите иммунологических нарушений до сих пор неясна.
Согласно одной из гипотез, ведущую роль в развитии воспаления при ревматоидном артрите — играют лимфоциты CD4, инфильтрирующие синовиальную оболочку. Лимфоциты CD4 вырабатывают интерферон-γ, ГМ-КСФ и другие цитокины, которые активируют макрофаги. Кроме того, эти лимфоциты секретируют цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки.
Выработка антител (в том числе ревматоидного фактора) плазматическими клетками приводит к появлению иммунных комплексов с последующей активацией комплемента и образованием анафилатоксинов и факторов хемотаксиса СЗа и С5а. При этом развивается воспалительная реакция, которая морфологически напоминает аллергическую реакцию замедленного типа, но сопровождается накоплением значительно меньшего количества Т-лимфоцитов, секретирующих интерферон γ и другие цитокины.
Пока не установлено, чем вызвана длительная активация Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите — экзогенными антигенами и суперантигенами или измененными собственными белками (коллагеном, иммуноглобулинами или белками теплового шока). Возможно, в этом процессе играет роль активация других типов клеток, например В-лимфоцитов, обусловленная вирусом Эпштейна-Барр.
Не исключено также, что причиной воспаления, развивающегося при ревматоидном артрите — служат перекрестные реакции Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к чужеродным антигенам (например, антигенам микроорганизмов) с неизмененными антигенами синовиальной оболочки.
Хронический синовиит при ревматоидном артрите сопровождается выраженными изменениями синовиальной жидкости, скорее характерными для острого воспаления. Образующиеся в ней иммунные комплексы активируют комплемент; при этом выделяются анафилатоксины и факторы хемотаксиса, которые вызывают адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул. Таким же действием обладают ИЛ-1, ФНОα и лейкотриен В4, секретируемые макрофагами синовиальной оболочки. Наряду с этим ФНОα, С5а, лейкотриен В4 и ИЛ-8 способствуют выходу нейтрофилов из сосудистого русла в синовиальную жидкость.
Гистамин и другие вазоактивные вещества, высвобождаемые тучными клетками синовиальной оболочки, также стимулируют миграцию нейтрофилов и других клеток в синовиальную жидкость.
Наконец, простагландин Е2, образующийся в синовиальной оболочке, обладает сосудорасширяющим действием и тоже способствует выходу клеток в зону воспаления. Попадая в синовиальную жидкость, нейтрофилы поглощают иммунные комплексы, что приводит к выбросу свободных радикалов кислорода и других веществ, усиливающих воспалительную реакцию.
Механизм деструкции хряща и кости, развивающейся при ревматоидном артрите — до настоящего времени изучен достаточно плохо. Синовиальная жидкость пораженных суставов содержит множество ферментов, которые могут разрушать хрящ, однако интенсивнее всего хрящ разрушается там, где поверх него разрастается воспаленная синовиальная оболочка. Разрастания синовиальной оболочки при ревматоидном артрите образованы грануляционной тканью, состоящей из пролиферирующих фибробластов, многочисленных мелких сосудов и разного количества лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.
Эти разрастания при ревматоидном артрите служат источником коллагеназ, стромелизинов и многих других ферментов, вызывающих повреждение тканей. ИЛ-1 и ФНОα стимулируют синтез коллагеназ и других нейтральных протеаз в клетках грануляционной ткани. Кроме того, эти цитокины могут активировать остеокласты, вызывая тем самым локальную деминерализацию костей.
Возможно, наряду с цитокинами деминерализацию костей при ревматоидном артрите — запускает секретируемый фибробластами и макрофагами простагландин Е2. Полагают, что непосредственной причиной костных эрозий служит активация остеокластов, которые в большом количестве присутствуют в участках разрушения костей.
Усиленная продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНОα и ИЛ-6 клетками синовиальной оболочки служит одной из причин системных проявлений ревматоидного артрита, таких, как недомогание, утомляемость, повышение уровня белков острой фазы воспаления. Системные проявления ревматоидного артрита уменьшаются при введении моноклональных антител к ФНОα, что подтверждает важную роль этого цитокина в их развитии.
Другие проявления ревматоидного артрита, например, системный васкулит, могут быть обусловлены появлением в крови иммунных комплексов, образующихся в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке.
Поражение суставов при ревматоидном артрите имеет следующие особенности:
- характер изменений в суставах меняется по мере прогрессирования ревматоидного артрита;
- скорость развития этих изменений у разных больных неодинакова;
- поражение суставов на разных этапах ревматоидного артрита может быть обусловлено разными механизмами.
Знание этих закономерностей играет большую роль в разработке схем лечения ревматоидного артрита.
Источник