Поражение глаз при подагре

Подагра Подагра — введение

Подагра – одна из самых распространенных артропатий. Подагра – инвалидизирующее заболевание, характеризующееся рецидивирующими приступами боли и воспаления в суставах, вызванных отложениями кристаллов мочевой кислоты в суставах и других органах и мягких тканях. Подагра может приводить к нарушению функции почек и к повреждению глаз. [4] Встречаемость возрастной дегенерации макулы у больных с подагрой выше, чем в популяции.

Подагра ассоциируется с гиперурикемией, но приступ провоцирует не сам по себе высокий уровень мочевой кислоты, а его резкое изменение. У большинства пациентов с гиперурикемией подагры нет, но если уровень мочевой кислоты остается высоким, то в течение 30 лет у 90% из них разовьется подагра. Гиперурикемия обнаруживается у 90% больных подагрой, однако подагра может развиться и без повышения уровня мочевой кислоты, например, у больных принимающих диуретики или аспирин в малых дозах.

Первичная подагра вызывается недостаточным выведением мочевой кислоты из организма или с ее гиперпродукцией. Вторичная подагра – это подагра связана с миелопролиферативными заболеваниями и с их лечением, с почечной недостаточностью, патологией почечных канальцев, отравлением свинцом, гиперпролиферативными заболеваниями кожи, дефектами ферментных систем (напр., дефицит гипоксантин-гуанин фолфорибозил трансферазы), болезнями накопления гликогена.[6]

Для окончательной постановки диагноза подагры требуется демонстрация кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости. Одним из методов диагностики подагры является рентгенография, т.к. при достаточно длительном течении болезни появляются характерные рентгенографические изменения.

Ранняя диагностика подагры и успехи фармакотерапии существенно улучшили прогноз этого заболевания, о чем свидетельствует статистика уменьшения встречаемости подагры в стадии развития тофусов. В основном тофусы в наше время встречаются у больных, которым не был вовремя поставлен диагноз, или у больных, которые либо не переносят противоподагрические препараты, либо не принимают их по какой-либо причине.

Цель лечения подагры – облегчение боли, предотвращение прогрессии заболевания и отложения кристаллов мочевой кислоты в органах (напр., в почках). [7]

Историческая справка о подагре

Подагра встречается в медицинской литературы еще со времен античности. [8, 9] Многие древние авторы описывали личный опыт подагрических приступов. Связь подагры с богатой мясом диетой и алкоголем позволила назвать подагру «королем болезней и болезнью королей». Интересно, что один из известных больных – Джон Мильтон – вел жизнь аскета, и тем не менее, к своему разочарованию, болел подагрой, которую в его время часто рассматривалась как наказание за распущенный образ жизни.

Ловенхук описал симптомы подагры в 1600 г. В 1848 г сэр Альфред Гаррод установил связь подагры с гиперурикемией, однако патофизиология острого подагрического артрита была полностью описана только в 1962 г.

Кстати, только в 1962 г подагру стали дифференцировать от псевдоподагры.

Патофизиология подагры

Подагра – нарушение метаболизма, при котором уровень мочевой кислоты в крови повышается, что приводит к перенасыщению раствора, и, как следствие — к отложению в мягких тканях кристаллов солей мочевой кислоты. Мочевая кислота при снижении рН растворяется хуже, поэтому любой ацидоз может привести к преципитации кристаллов.

Уратные кристаллы по форме напоминают иглы. Уратные кристаллы хорошо вдны при поляризирующей микроскопии (см. рис).

Уратные кристаллы под микроскопом

Повышение уровня мочевой кислоты в крови также может быть вызвано приемом некоторых препаратов и другими (неподагрическими) болезнями. Существует также генетическая предрасположенность к подагре.[10]

Как уже было сказано, приступ подагры вызывает отложение кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости, однако само по себе наличие уратов в синовии может не вызвать воспаления и приступа подагры – это подтверждается обнаружением уратов при микроскопии в синови при отсуствии воспаления и симптомов.

Одно из объяснений этому парадоксу следущее: пучки кристаллов (микротофусы) имеют отрицательный заряд и высокую реактивность, обычно они покрыты белками (аполипопротеинами Е и В), которые физически предотвращают их связывание с рецепторами клеток .[11, 12] Приступ подагры провоцируется высвобождением непокрытых белками микротофусов (при частичном растворении микротофусов при изменении уровная уратов в крови) или преципитации кристаллов в перенасыщенном микроокружении (напр. при высвобождени уратов при повреждении клеток).

Непокрытые белками кристаллы затем взаимодействую с поверхностыми клеточными рецепторами дендритических клеток и макрофагов, что ведет к зпуску иммунного ответа.[13]

Взаимодействие с рецепторами усиливается иммуноглобулинами G (IgG).[14, 15] Активируются следущие рецепторы: Толл-подобные рецепторы, NALP3 “инфламасомы”, триггерные рецепаторы миелоидных клеток. В результате начинает вырабатывается интерлейкин-1, который в свою очередь запускает каскад ситеза проивоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, фактор хемотаксиса нейтрофилов и фактор некроза опухоли-альфа.[16, 17] Фагоцитоз нейтрофилами ведет к дальнейшему воспалительному “взрыву”.

Стихание воспаления обеспечивается сложным механизмом, в который входит устранение поврежденных нейтрофилов, покрытие уратов белковой оболочкой и выработкой противовоспалительных цитокинов IL-1RA, IL-10, трансформирующего фактора роста-бета) .[15, 18, 19, 20]

Этиология подагры

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуринов. Человеческий организм выводит мочевую кислоту прежде всего с мочой. Если экскреция мочевой кислоты недостаточна, она начинает накапливаться в сыворотки, и при уровне выше 400 ммоль/л (с учетом небольших вариаций в зависимости от температуры и кислотности) мочевая кислота начинает кристаллизироваться.

Большинство больных подагрой (90%) являются “недоэкскреторами”, то есть их организм производит нормальное количество мочевой кислоты, но недостаточно быстро ее выводит. Остальные 10% больных либо едят слишком богатую пуринами еду или эндогенно продуцируют слишком много мочевой кислоты.

В редких случаях перепродукция мочевой кислоты является первичной, т.е. обусловленной генетически: дефицит гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана), дефицит глюкоз-6-фосфатазы (болезнь фон Герке), дефицит фруктоз 1-фосфат альдолазы и вариант РР-рибозо-Р синтетазы.

Предполагалось наличие взаимосвязи между несколькми аутосомально доминантными нарушениями и подагрой, однако специфического генетического маркера найдено не было.

Высокая продукция мочевой кислоты встречается при состояниях быстрого синтеза/гибели клеток, что сопровождается высвобождением большого количества пуринов, т.к. последние в большом количестве содержатся в клеточных ядрах. К таким состояниям относятся миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, псориаз, гемолитические анемии, В12- и фолат-дефицитные анемии и неэффективный эритропоэз. Лизис клеток при химиотерапии, особенно при химиотерапии гематопоэтических и лимфопролиферативных заболеваний может повысить уровень мочевой кислоты. Также мочевая кислота может повышаться при избыточной физической нагрузке и ожирении.

Низкая экскреция мочевой кислоты встречается при почечной недостаточности, свинцовой нефропатии, голоде, обезвоживании, гипотиреоидизме, гиперпаратиреоидизме, наркомании и алкоголизме.

Некоторые заболевания (гипертония, диабет, почечная недостаточность, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение и ранняя менопауза) ассоциированы с более высокой встречаемостью подагры.

Продукты, богатые пуринами: анчоусы, сардини, сладкий хлеб, почки, печень, паштеты. Продукты, содержащие фруктозу, также ассоциируются с более высокой встречаемостью подагры.[21, 22]

Приступ подагры может быть спровоцирован резким увеличением или снижением уровня уратов, что приводит к преципитации кристаллов, не покрытых белковой оболочкой. Приступ подагры может быть вызван алкоголем, поеданием богатой пуринами пищи, быстрой потерей веса, голоданием, травмой, эмоциональным стрессом, кровотечением.

Помимо этого, приступ подагры также может возникнуть при изменении доз препаратов, влияющих на уровень мочевой кислоты.

Мочевую кислоту повышают петлевые и тиазидовые диуретики, аспирин, циклоспорин А.[23, 24] A

Снижают мочевую кислоту радиоконтрастные препараты, ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат), урикозурические препараты (пробенецид, сульфинперазон).

Подагра и поражение почек

Хроническая уратная нефропатия возникает у больных в хронической тофусной подагрой, ураты кристаллизируются в интерстиции мозгового вещества почек и в пирамидах, что приводит к развитии воспаления и фиброзным изменениям.

Кроме того, подагра ассоциируется с другими заболеваниями, поражающими почки: гипертония и диабет.

Эпидемиология подагры

Встречаемость подагры у мужчин составляет 5-13.6 случаев на 1000 человек, у женщин — 1.5-6.4 случаев на 1000 человек, в общей популяции – 0.27%. Встречаемость возрастает до 20% у больных с семейным анамнезом подагры.

Приступы подагры чаще возникают весной и несколько реже – зимой, причина этого неизвестна.

Подагра чаще встречается у мужчин.[22, 37] Разница объясняется более поздним началом подагры у женщин, т.к. у них болезнь возникает позже, обычно после менопаузы, т.к. эстрогены обладают легким урикозурическим эффектом.

Подагра обычно возникает после 20 лет гиперурикемии, поэтому подагра редко манифестирует у лиц моложе 30 лет. У мужчин уровень мочевой кислоты начинает возрастать после полового созревания, поэтому пик заболеваемости приходится на 40-60 лет. Если подагра возникает у пациента моложе 30 лет, следует исключить генетическую предрасположенность к гиперурикемии.[38] У женщин уровень мочевой кислоты повышается после менопаузы, поэтому пик заболеваемости приходится на 6-8 десяток жизни.

Среди пожилых встречаемость подагры составляет 1.3%.[39, 40] Более высокая распространенность подагры в этом возрасте объясняется более высокой встречаемостью метаболического синдрома в этой популяции, применением диуретиков и аспирина.

Тофусы обычно образуются спустя 10 лет после первого приступа.

Циклоспорин А вызывает ускоренное развитие подагры всего после нескольких лет гиперурикемии, даже у пременопаузальных женщин, особенно если пациенты одновременно принимают диуретики.

Прогноз при подагре

При условии раннего и правильного лечения прогноз при подагре благоприятен.

В течение первых 6-24 месяцев после начала урикозурической терапии или приема аллопуринола возможны повторные острые подагрические приступы.[41, 42]

Поврежденный приступами подагры суставной хрящ более подвержен последующим инфекциям. Дренирующиеся тофусы также могут вторично инфицироваться.

Гиперурикемия и подагра ассоциированы с более высокой смертностью в целом, однако пока не вполне ясно, является ли подагра независимым фактором риска повышенной смертности или повышенная смертность объясняется ассоциированностью подагры с инсулин-резистентностью, сахарным диабетом 2-го типа, абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией и гипертонией.[44, 45] Повышенный уровень мочевой кислоты коррелирует с повышением артериального давления у подростков.[46] У мужчин среднего возраста гиперурикемия является независимым факторов риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.[47]

В 2010 г Куо с сотр. показал, что подагра (но не гиперурикемия) ассоциирована с повышенным риском смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний.[48]

Информирование пациентов

Пациенты с выраженной гиперурикемией должны избегать продуктов с высоким содержанием пуринов. Также рекомендуется умерить потребление алкоголя.

Пациенты должны знать, что чем раньше начато лечение приступа, тем оно более эффективно.

Симптомы подагры

Боль, отек, покраснение и воспаление метатарзально-фалангового сустава (МФС) большого пальца ноги (собственно подагра) – такая манифестация типично подагрического приступа встречается в 50% случаев, а на протяжении заболевания встречается у 90% больных.

Следует помнить, что острое поражение метатарзально-фалангового сустава встречается не только при подагре, но и при псевдоподагре, саркоидозе, гонококковом артрите, псориатическом артрите и реактивном артрите.

После МФС по частоте самая частая локализация поражения при подагре: голеностопный сустав, суставы кисти и коленный сустав. На ранних стадиях подагры поражается обычно 1-2 сустава. Подагру следует заподозрить у пациента с острым моноартритом периферического сустава (кроме плечевого, т.к. поражение плечевого сустава более характерно для псевдоподагры).

Как уже было сказано, моноартрит более характерен для подагры, но при острых приступах встречается и полиартрит, также может наблюдаться поражение разных суставов в быстрой последовательности – обычно суставов на одной и той же конечности.

Приступ подагры начинается остро, боль достигает максимума через 8-12 часов. Сустав краснеет, опухает и становится исключительно болезненным, даже прикосновение простыни может вызывать дискомфорт.

Без лечения первый приступ проходит спонтанно недели через две.

Полиартритическое начало подагры встречается в 10% случаев. Типичный пациент – женщина с почечной недостаточностью, принимающая диуретик. У таких больных могут обнаруживаться узелки Гебердена и Бучарда, также у них быстрее образуются тофусы. Иногда тофусы могут появляться даже без предшествующих суставных симптомов.[50, 51, 52]

С течением времени картина подагрических приступов меняется – приступы вовлекают больше суставов, поражаются более проксимальные суставы и суставы верхних конечностей. Приступы становятся более частыми и продолжительными.

В конце концов у больных развивается хронический полиартрит, иногда симметричный, напоминающий ревматоидный артрит, что следует учитывать в дифференциальном диагнозе.

Острый приступ подагры возникает при повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке, например, при приеме пива или крепкого алкоголя, пищи с высоким содержанием пурина, при травме, кровотечении, обезвоживании, при приеме препаратов, повышающих уровень мочевой кислоты. Также острый приступ может возникнуть при резком снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке – после введения радиоконтрастных препаратов, после приема аллопуринола и урикозурических лекарств.

У пациентов с подагрой резко повышен риск образования камней в почках (в 1000 раз), поэтому у больных подагрой в анамнезе часто выявляется гематурия и приступы почечной колики. У 40% больных подагрой образование камней предшествует суставным симптомам. У 80% этих больных камни имеют исключительно уратный состав, а в 20% случаев сердцевина камня – уратная, а периферия состоит из оксалата или фосфата кальция.

Подагра часто ассоциируется с метаболическим синдромом (диабет или резистентость к инсулину, гипертензия, гипертриглицеридемия и снижение уровня липопротеинов высокой плотности), поэтому больные подагрой должны быть обследованы с кардиологической точки зрения.

У пациентов с подагрой важно исключить язвенную болезнь и почечную патологию – состояния, которые могут возникнуть при хроническом приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

Еще одно важное замечание – если артрит сопровождается повышением температуры и симптомами интоксикации, следует исключить септический артрит, гонорейный артирт и воспаление подкожной клетчатки.

Физикальный осмотр при подагре

Пациенты с подагрическим приступом часто жалуются на боли в одном суставе, однако осмотреть надо все суставы.

Эритема над суставом напоминает воспаление подкожной жировой клетчатки, со стиханием воспаления может развиться десквамация кожи.

Во время приступа подагры у больных может повышаться температура, особенно если поражены несколько суставов, в этом случае следует исключить наличие очагов инфекции. Кроме того, инфекционный артрит может не только симулировать подагрический артрит, но и развиваться на его фоне.

Мигрирующий полиартрит встречается редко. Полиартритическая форма подагры поражает колени, мелкие суставы кистей и стоп. Иногда подагра начинается с туннельного синдрома запястья.

При подагре описаны случаи поражения заднего межкостного нерва при воспалении локтевого сустава.[53]

Тофусы

При подагре поражаются не только суставы, но и другие синовиальные структуры – суставные сумки и связки. Тофусы – скопление уратных кристаллов в мягких тканях. Без лечении они развиваются спустя примерно десять лет после первой манифестации подагры. Тофусы раньше появляются у женщин, особенно на фоне приема диуретиков.[50, 51, 52]

Классическая локализация тофусов – завиток уха, но они могут быть обнаружены в других локализациях: пальцы рук, ног, препателлярной сумки, в области олекранона. Иногда тофусы напоминают ревматоидные узелки.

Поражение глаз при подагре

До двадцатого века подагре приписывали множество разнообразных глазных симптомов. На самом деле, поражение глаз при подагре всегда вторично и обусловлено отложением кристаллов мочевой кислоты в тканях глаза.[56, 57]

Описаны тофус в глазных веках.[58, 59, 60] Также описано образование узелков в конъюктиве, иногда осложняющееся легким кератитом. Иногда встречается локальная кератопатия с образованием желтых кристаллов в глубоких слоях склеры и на уровне мембраны Боумана.[61]

Больные жалуются на затуманивание зрения и ощущение инородного тела в глазу. Иногда подагра приводит к развитию переднего увеита. Подагра была упомянута Дьюком-Элдером (известным шотландским офтальмологом) в своем учебнике, как причина возникновения геморрагического ирита. Кристаллы могут отлагаться в радужке, склере, передней камере, хрусталике, тарзальном хряще и связках глазных мышц.[56, 57]

Осложнения подагры

• Осложнения подагры следующие:
• Дегенеративный артрит
• Вторичные инфекции
• Уратная нефропатия
• Поражения нервов и спинного мозга[62, 63]
• Склонность к инфекциям
• Почечно-каменная болезнь
• Переломы [64]

Окончание