Препараты генной инженерии при псориатическом артрите
12160
Что такое современная биологическая терапия псориаза? Наша иммунная система защищает организм от инфекций и раковых клеток. Но иногда из-за генетических изменений, под воздействием стресса, инфекции или травмы происходит сбой. В результате отдельные компоненты иммунной системы сохраняют активность, даже когда организму ничего не угрожает. Так развивается хроническое воспаление. В случае с псориазом это воспаление протекает главным образом в коже, суставах, кровеносных сосудах. Все генно-инженер
Что такое современная биологическая терапия псориаза?
Наша иммунная система защищает организм от инфекций и раковых клеток. Но иногда из-за генетических изменений, под воздействием стресса, инфекции или травмы происходит сбой. В результате отдельные компоненты иммунной системы сохраняют активность, даже когда организму ничего не угрожает. Так развивается хроническое воспаление.
В случае с псориазом это воспаление протекает главным образом в коже, суставах, кровеносных сосудах. Все генно-инженерные биологические препараты вводятся подкожно с помощью шприцев или автоинжекторов, в поддерживающем режиме по определенной схеме.
Роль цитокинов в развитии псориаза
Ведущую роль в развитии псориаза играют различные клетки иммунной системы. Они вырабатывают небольшие молекулы — провоспалительные цитокины. Именно эти молекулы — основные стимуляторы воспаления. В развитии псориаза участвуют такие цитокины, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ)-1, 6, 12, 17, 23, интерфероны [1].
Эти молекулы заставляют клетки иммунной системы расти, делиться, переходить в активное состояние, скапливаться в месте воспаления, а также вырабатывать все новые и новые цитокины. Чтобы остановить действие цитокинов, в норме иммунная система вырабатывает регуляторные Т-клетки [2]. Однако у людей с псориазом этих клеток образуется мало, поэтому ничто не мешает воспалению развиваться, вызывать все более тяжелые изменения и поражать другие органы и системы.
Системная терапия для лечения псориаза
Поскольку псориаз развивается по вине гиперактивной иммунной системы, которая поражает различные органы и системы, для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза применяют системную терапию. Как правило, применяется 2 вида системной терапии:
- Системные иммуносупрессоры, которые подавляют иммунную систему в целом: антагонисты фолиевой кислоты, аналоги ретиноевой кислоты или иммунодепрессанты, избирательно действующие на Т-лимфоциты.
- Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие отдельные активные элементы иммунитета (ФНО, ИЛ-12/23, ИЛ-17).
Основное отличие ГИБП от системных иммуносупрессоров в том, что биологическая терапия действует узконаправленно на определенное звено воспаления. Системные иммуносупрессоры, в свою очередь, разрушают иммунные клетки неразборчиво, а значит, влияют на всю защитную систему организма.
ГИБП состоят из антител — специфических избирательных белков, которые реагируют лишь на одну определенную мишень. Они очень прочно связываются со своей мишенью и блокируют ее активность.
Комментарий врача. Достижение фармакотерапии: биологические препараты, фото результатов
Благодаря высокой избирательности ГИБП и способности к формированию прочной связи с вредоносными агентами, выраженный терапевтический эффект развивается быстро.
Так, клинические исследования показали, что при применении блокаторов ИЛ-17 уже через 12 недель терапии у 65-85% пациентов на 75% снижается тяжесть и распространенность псориатических поражений, а у трети пациентов кожа полностью очищается [3-6]. Такой эффект сохраняется при регулярном приеме лечения согласно зарегистрированным показаниям. Подобные результаты считались практически недостижимыми до появления современных биологических препаратов.
Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям [7], ГИБП применяются:
- при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе;
- в случаях, если системные иммуносупрессоры или фототерапия оказываются недостаточно эффективными либо у пациента развивается непереносимость или имеются противопоказания к их применению.
При блокировке ИЛ-17 очень быстро формируется выраженный эффект. Ослабевают все проявления псориаза, при этом клетки иммунной системы остаются неповрежденными и продолжают выполнять большинство своих защитных функций.
Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям, ГИБП применяются:
- при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе;
- в случаях, если системные иммуносупрессоры или фототерапия оказываются недостаточно эффективными либо у пациента развивается непереносимость или имеются противопоказания к их применению.
Врач-дерматолог Бакулев А.Л. отвечает на важные вопросы о генно-инженерной биологической терапии
Виды ГИБП для лечения псориаза
Согласно зарегистрированным показателям, для терапии псориаза применяются биологические препараты, блокирующие 3 группы цитокинов:
- ингибиторы интерлейкина-17 (ИЛ-17): нетакимаб, секукинумаб, иксекизумаб;
- ингибиторы интерлейкина-12/23 (ИЛ-12/23): устекинумаб;
- ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО): инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт.
Ингибитор интерлейкина-17
Относительно недавно была доказана ведущая роль Т-лимфоцитов 17-го типа в развитии и прогрессировании псориаза [8,9]. Они вырабатывают ключевой для псориаза провоспалительный цитокин — интерлейкин-17 (ИЛ-17).
ИЛ-17 передает сигнал различным типам клеток. Одни начинают активно делиться и расти. Другие включаются в процессы воспаления. Так, под влиянием ИЛ-17 в суставах развивается хроническое воспаление. Костная ткань разрушается, могут даже формироваться костные разрастания. В стенках кровеносных сосудов ИЛ-17 участвует в формировании атеросклеротических изменений: в сосудах образуются «бляшки», которые нарушают кровоток, из-за чего органы могут не получать достаточное количество крови. Все это ведет к нарушению функции органов [10]. В коже и в тканях суставов пациентов с псориазом обнаруживается большое количество клеток, которые синтезируют ИЛ-17, поэтому воздействие на этот цитокин рассматривается исследователями как очень перспективное направление в лечении многих ревматоидных и иммуновоспалительных заболеваний [8].
Ингибитор ИЛ-17 воздействует на основной цитокин, вызывающий воспаление при псориазе, — ИЛ-17. Благодаря его блокировке формируется устойчивый терапевтический ответ. Блокада ИЛ-17 не несет в себе тех рисков, которые появляются при блокаде ФНО или ИЛ-12/23 [11], таких как увеличение частоты онкологических заболеваний и лимфом. Наиболее частыми для ИЛ-17 являются инфекции дыхательных путей и нейтропения (снижение числа определенного вида иммунных клеток), но риска развития новообразований, лимфом, хронической сердечной недостаточности при применении ингибиторов ИЛ-17 на текущий момент не выявлено.
Ингибитор интерлейкина-12/23
Ингибитор ИЛ-12/23 возник благодаря последующим исследованиям механизма развития псориаза [12]. Ученые обнаружили, что ИЛ-12 и ИЛ-23 не влияют непосредственно на клетки кожи, однако активируют Т-клетки 1-го или 17-го типов. Эти клетки вызывают выраженный воспалительный процесс в коже. Блокада ИЛ-12 и ИЛ-23 также широко применяется в терапии псориаза, но терапевтический эффект может развиваться чуть дольше, чем при применении других биологических препаратов.
Ингибиторы фактора некроза опухоли
Первыми для лечения пациентов с псориазом стали использоваться ингибиторы ФНО. ФНО — очень мощный провоспалительный цитокин. При псориазе ФНО активизирует иммунные клетки, но не оказывает прямого влияния на клетки кожи [13].
Для препаратов этого класса впервые было отмечено такое явление, как ускользание эффекта: эффективность терапии снижалась спустя некоторое время (1-2 года) [14].
Блокада ФНО при помощи биологической терапии широко применяется при псориазе и дает терапевтический эффект. Однако ингибиторы ФНО могут вызвать повышенную восприимчивость организма к инфекционным заболеваниям, включая туберкулез, а также увеличение риска развития ряда онкологических заболеваний — новообразований и лимфом [13].
Обострения псориаза зачастую возникают без видимой на то причины, поэтому так важна адекватная, своевременная и наиболее эффективная терапия. Основной целью лечения является как можно более длительная ремиссия пациента, а также повышение качества его жизни. Все это позволяет обеспечить современная биологическая терапия, которая показала свою эффективность в лечении псориаза. Биологические препараты относительно безопасны, однако их применение требует постоянного наблюдения со стороны специалиста во избежание проявления нежелательных реакций.
Источник
В статье представлен российский опыт использования и результаты лечения секукинумабом пациента с распространенным вульгарным псориазом и псориазом ногтей.
Псориаз является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием, которым страдают около 125 млн человек по всему миру [1]. В Российской Федерации заболеваемость псориазом составляет 65,8 на 100 тыс. населения, причем отмечается большой удельный вес тяжелых и среднетяжелых форм в структуре заболеваемости [2]. В последние годы заболевание рассматривается как системный процесс, который поражает не только кожу, но и другие производные соединительной ткани (суставы, энтезисы).
Почему же при псориазе, особенно при его тяжелых формах, мы все чаще обращаем внимание именно на ногти? Ногти считаются эпидермальным придатком и действительно чаще всего поражаются у больных псориазом. Поражение опорно-двигательного аппарата при псориазе начинается в первую очередь с вовлечения в патологический процесс энтезисов, которыми изобилуют ногти. Часто этот процесс происходит незаметно. Сегодня ногти рассматриваются в качестве видимой части энтезисов (рис. 1, адаптировано из [3]). В итоге поражение ногтей при псориазе является четким предиктором дальнейшего развития псориатического артрита.
Псориаз может поражать две структуры ногтей — матрикс и ногтевое ложе. Поражение матрикса ногтя может привести к таким изменениям, как лейконихия, симптом наперстка, разрушение ногтевой пластины. Вовлечение же ногтевого ложа в патологический процесс может привести к онихолизису, подногтевому гиперкератозу и кровоизлияниям. Поражения ногтей не только вызывают эстетические и функциональные нарушения, но и свидетельствуют о более тяжелых формах псориаза.
Считается, что поражение ногтей встречается у 80-90% пациентов с псориазом [3]. По другим источникам, распространенность псориаза ногтей составляет около 50% [4-6]. Исследования, проведенные в Германии в 2010 г. с участием 3531 больного псориазом, установили, что псориаз ногтей в большей степени распространен среди пациентов мужского пола (11,2%) [7]. Есть данные, что среди пациентов с псориатическим артритом распространенность поражения ногтей составляет 80,5% [7, 8]. При этом у 15% пациентов изменения ногтей могут наблюдаться при отсутствии кожных поражений [8-10].
Несмотря на свои эстетические и функциональные последствия, псориаз ногтей мало рассмотрен в литературе. Кроме того, по данной теме проведено лишь несколько эпидемиологических и клинических исследований.
Лечение псориаза
Терапия среднетяжелого и тяжелого псориаза с помощью метотрексата, циклоспорина, ароматических ретиноидов, фототерапии не всегда позволяет контролировать течение как самого дерматоза, так и поражения ногтей.
Системная терапия рекомендуется при сочетанном поражении кожи и ногтей. Несмотря на то что эффективность метотрексата в лечении кожного псориаза была описана в многочисленных исследованиях, а его применение у пациентов с псориазом ногтей малоизучено, Европейский консенсус по лечению псориаза ногтей при тяжелых формах болезни рекомендует комбинацию метотрексата с топической терапией [11, 12]. Активное изучение влияния генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) на течение псориаза и псориатического артрита началось после того, как было доказано, что псориаз и псориатический артрит являются Т-клеточно опосредованными заболеваниями, при которых происходит активация клеточного иммунитета в коже и синовии с гиперпродукцией и дисбалансом противо- и провоспалительных цитокинов. После получения вдохновляющих данных по эффективности ГИБТ стало понятно, что появился реальный шанс помочь пациентам с этим тяжелым недугом.
Инфликсимаб — первый хорошо изученный иммунобиологический агент. Исследования доказали его эффективность как при псориазе гладкой кожи, так и при псориазе ногтей [13, 14]. Адалимумаб, этанерцепт, устекинумаб также оказались эффективными средствами в лечении пациентов с псориазом кожи и ногтей [15-17]. Важно отметить что все исследования были проведены в когорте пациентов с комбинированным поражением ногтей и кожи.
В 2016 г. в России зарегистрирован препарат, относящийся к группе ингибиторов интерлейкина-17 А (IL-17 А) —
секукинумаб [18]. Секукинумаб (Козэнтикс, Новартис Фарма АГ, Швейцария) — препарат для лечения псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия, представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к человеческому иммуноглобулину G1κ (IgG1κ) и обладает селективным действием в отношении IL-17А.
В результате исследований выявлено, что IL-17А является ключевым цитокином, определяющим патогенез псориаза, и действует непосредственно на кератиноциты, стимулируя секрецию провоспалительных медиаторов [19, 20].
В настоящее время относительно безопасности, эффективности и влияния терапии секукинумабом на качество жизни пациентов с псориазом различных локализаций (в т. ч. устойчивым к стандартным методам лечения и проблемной локализации — ладонно-подошвенным псориазом, псориазом волосистой части головы, псориатической ониходистрофией) и псориатическим артритом опубликованы результаты 11 масштабных прямых сравнительных клинических исследований (4 — II фазы, 7 — III фазы). Наиболее крупными из них были FIXTURE (n=1306), SCUPLTURE (n=965), ERASURE (n=738), CLEAR (n=669), TRANSFIGURE (n=198), SCALP (n=102), FEATURE (n=177), JUNCTURE (n=182), GESTURE (n=205) и др. [21-28].
Следует отметить, что результаты всех исследований показали очень высокую скорость регресса кожных проявлений, что является несомненным преимуществом препарата [29]. По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение секукинумаба с этанерцептом и устекинумабом, секукинумаб показал доказанно лучшие результаты по эффективности влияния на состояние кожи, улучшению качества жизни как в кратковременной, так и в длительной перспективе, а также благоприятный сопоставимый профиль безопасности [30, 31]. Согласно PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза), уже на 16-й неделе наблюдения секукинумаб показал эффективность на 20% выше по сравнению с устекинумабом [21]. Кроме того, в клинических исследованиях получены неоспоримые доказательства эффективности секукинумаба при псориазе ногтей, волосистой части головы, а также ладонно-подошвенном и пустулезном псориазе. С точки зрения форм псориаза, плохо поддающихся лечению, таких как ладонно-подошвенный, псориаз ногтей и др., новые инновационные средства представляют особый интерес. Результаты исследования TRANSFIGURE [21], в котором изучалась эффективность секукинумаба при псориазе ногтей, ярко демонстрирует прекрасные результаты лечения. Пациенты, включенные в это исследование, более 10 лет страдали от псориаза ногтей. Фото пациента, представленные в статье, наглядно демонстрируют новые возможности терапии псориаза ногтей (рис. 2а, б, в). Особенно важно отметить, что результаты терапии появлялись в короткие сроки.
Приводим пример клинической эффективности и переносимости терапии препаратом секукинумаб (Козэнтикс) в лечении пациента с вульгарным псориазом и псориазом ногтевых пластин.
Клиническое наблюдение
Пациент М., 38 лет, был направлен с диагнозом: вульгарный псориаз, распространенная форма, прогрессивная стадия. Псориаз ногтевых пластин.
Впервые обратился в 2014 г. с жалобами на высыпания на коже туловища (грудь, спина, живот), верхних и нижних конечностей, умеренный зуд в течение дня. Считает себя больным в течение 10 лет, когда впервые заметил бляшечные элементы в области разгибательных поверхностей верхних конечностей. Пациент неоднократно получал амбулаторное лечение наружными гклюкокортикостероидами совместно с физиотерапией с временным эффектом. С 2016 г. получал препарат метотрексат, начальная дозировка 25 мг/нед., совместно с фолиевой кислотой, при стабильном эффекте доза была снижена до 17,5 мг/нед.
На данной терапии был стабильный положительный эффект в течение года. С 2017 г. произошло ухудшение кожного процесса, возникла болезненность мелких суставов. В связи с резистентностью к данному виду терапии консилиум принял решение о применении ГИБП.
Хронические заболевания: хронический холецистит, ремиссия. Хронический тонзиллит, К-форма, стадия ремиссии, хронический ринофарингит, неполная ремиссия.
Заключение терапевта (от 02.11.2017): терапевтически здоров. На момент осмотра, лечение секукинумабом (Козэнтикс) не противопоказано.
С ноября 2017 г. начато этапное лечение секукинумабом. Перед началом терапии пациент прошел стандартные обследования для выявления возможных противопоказаний к применению ГИБП: обследования на ВИЧ, гепатиты В, С, туберкулез (рентгенография органов грудной клетки, консультация фтизиатра), исключение онкологического процесса, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (уровень глюкозы, аланинаминотрансферазы — АЛТ, аспартатаминотрансферазы — АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, креатинина, С-реактивного белка, липидный профиль). При обследовании исключены туберкулез и другие инфекционные заболевания, данных за онкологические заболевания не выявлено. До начала лечения в клиническом анализе крови отклонений от нормы не выявлено, в биохимическом анализе крови: билирубин общий — 10,3 мкмоль/л; АЛТ — 22,1 Ед/л; АСТ — 19,5 Ед/л; щелочная фосфатаза — 125 Ед/л; холестерин — 4,16 ммоль/л; глюкоза — 7,75 ммоль/л; креатинин — 63,6 мкмоль/л; мочевина — 5,45 ммоль/л; общий белок — 72,5 г/л.
Препарат секукинумаб назначен в дозе 300 мг согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 4 еженедельные инъекции. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных инъекций.
us localis на момент начала терапии: на коже волосистой части головы (височные, затылочная область), туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов) — множественные, инфильтрированные по периферии бляшки розового цвета, покрытые частично прилегающими серебристыми чешуйками на поверхности. Триада Ауспитца положительная. Вокруг элементов венчик Пильнова. На ногтевых пластинах кистей определяются симптомы наперстка и масляного пятна (рис. 3а, 4а и 5а). Деформация суставов, отечность не определялись.
Результаты терапии. На фоне начала терапии уже в течение 7 дней после первой проведенной инъекции секукинумаба отмечена положительная динамика (рис. 3б, 5б). После проведения 4-недельного инициирующего курса отмечен практически полный регресс высыпаний. На коже туловища и конечностей не было появления новых элементов, зуд был полностью купирован, оставались множественные пятна поствоспалительной гиперпигментации в местах бывших высыпаний, незначительное шелушение на поверхности неплотно прилегающими чешуе-корками. Уже через 8 нед. от начала терапии секукинумабом отмечалась зона отрастания неизмененных ногтевых пластин примерно на 0,5 см.
После 6 инъекций на коже туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов) оставались только пятна поствоспалительной пигментации, чешуе-корок нет.
После 9 инъекций наступил полный регресс клинической картины (кожа чистая, ногтевые пластины чистые; симптомы масляного пятна и наперстка отсутствуют).
В настоящее время (после 11 инъекций) сохраняется полная ремиссия. Ногтевые пластины без патологических изменений, кожные покровы без высыпаний и шелушений, пигментные пятна полностью разрешились (рис. 3в, 4б, 5в). Динамика всех показателей менялась в короткие сроки от начала терапии. Данные показателей представлены подробно в таблице 1.
Влияние на качество жизни. Следует отметить, что до лечения индекс DLQI (Dermatology Life Quality Index) составлял 15 баллов, что отражает очень сильное влияние кожного заболевания на качество жизни пациента. После первой инъекции данный показатель составил 15 баллов, после второй — 11 баллов, после третьей — 10 баллов, после четвертой — 0 баллов. То есть заболевание перестало негативно воздействовать на повседневную жизнь пациента.
Курс лечения секукинумабом составил 9 мес. и будет продолжен.
Лабораторный контроль в течение первого месяца терапии проводился 1 раз в 7 дней, далее 1 р./мес. В клиническом анализе крови отклонений не выявлено. Результаты биохимического анализа крови и клинического анализа мочи — без отрицательной динамики, показатели стабильны.
Заключение
Представленное наблюдение демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии пациента с вульгарным псориазом и псориазом ногтей. Достигнута быстрая и сохраняется стабильная нормализация всех показателей: PASI, ВSA, PGA и DLQI.
Лечение переносится хорошо, нежелательных явлений в течение терапии не выявлено.
Можно сделать вывод, что препарат полностью контролирует заболевание и улучшает качество жизни пациентов с псориазом ногтей.
Таким образом, на сегодняшний день есть уверенность в том, что можно контролировать развитие таких тяжелокурабельных форм псориаза, как псориаз ногтей, прогрессирование которого является определенным предиктором развития псориатического артрита и инвалидизации. Раннее начало применения ГИБП позволит вовремя предупредить развитие псориатического артрита.
Источник