Применение кальцитонина при остеопорозе
Кальцитонин в лечении остеопороза. Бисфосфонаты при остеопорозеКальцитонин — 32-аминокислотный пептид, который напрямую подавляет остеокласты и может замедлить потерю костной массы. Он воздействует на рецепторы кальцитонина, имеющиеся на многих клетках, но его действие направлено главным образом на остеокласты. Между рецепторами остеокластов и паратиреоидными рецепторами остеобластов не существует гомологии. Рецепторы кальцитонина, расположенные на поверхности клеток, связаны с аденилилциклазой таким образом, что их активация увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ, оказывая подавляющее воздействие на остеокласты. Кальцитонин также может воздействовать на остеобласты, но механизм этого эффекта не вполне ясен. Оральное введение кальцитонина неэффективно, т.к. он разрушается в ЖКТ под воздействием аминопептидазы и протеаз. Кальцитонин, вводимый парентерально, хорошо усваивается, но этот способ введения используют редко. Обычно кальцитонин вводят интраназально. Несмотря на плохое всасывание и низкий пик концентрации в плазме, этот способ наиболее практичен. Усредненные контрольные данные по применению кальцитонина назально показали, что за 2 года плотность костей увеличивалась на 1-2%. Другое исследование подтвердило уменьшение переломов позвонков после применения назального кальцитонина в дозе 200 МЕ/сут, но не 400 МЕ/сут. Инъекции больших доз кальцитонина (50-100 МЕ/сут) оказывают обезболивающее действие, и их назначают пациентам с сильной болью после недавнего компрессионного перелома позвоночника. Кальцитонин интраназально или подкожно применяют для оказания лечебного воздействия на кости без соматических побочных эффектов. Обычно используют кальцитонин, получаемый из лосося или угря, поскольку он эффективнее, чем человеческий. К незначительным побочным эффектам относят приливы и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота или диарея). Однако возможно появление нейтрализующих антител, подавляющих действие кальцитонина. БисфосфонатыБисфосфонаты являются аналогами пирофосфата, у которых вместо атома углерода — атом кислорода. Эта Р-С-Р структура позволяет иметь много радикалов, изменяющих боковые цепи на атоме углерода, что приводит к значительным физико-химическим, биологическим и терапевтическим различиям, поэтому каждый фосфонат необходимо рассматривать отдельно. Бисфосфонаты имеют сильное сходство с фосфатом кальция и воздействуют исключительно на обызвествленные ткани, где подавляют резорбцию костей, но механизм этого эффекта неясен. В отличие от кальцитонина, который оказывает немедленный эффект на резорбцию, бисфосфонатам нужно около 48 час на ее подавление.
Различные бисфосфонаты обладают разной антирезорбтивной активностью. Активность этидроната, клодроната, тилудроната, памидроната, алендроната и ризедроната составляет 1, 10, 10, 100, 1000 и 5000 соответственно. Результаты нескольких крупномасштабных многолетних исследований остеопороза показали, что по меньшей мере три бисфосфоната (этидронат, алендронат и ризедронат) увеличивают плотность костей на 4-9% в течение 3 лет применения и уменьшают переломы позвоночника приблизительно на 50%. Длительное применение этидроната может привести к остеомаляции, чего можно избежать, если прекратить прием через 2 нед на период от нескольких недель до 3 мес. Биопсия костей, которую проводили в течение 7 лет после циклического применения этидроната, не выявила дефекты минерализации. Такие бисфосфонаты, как алендронат и ризедронат, не оказывают подобного эффекта, поэтому их можно применять длительное время. Ежедневное применение 10 мг алендроната или 5 мг ризедроната привело к значительному улучшению плотности костей во время 3-летних наблюдений плацебо-контролируемой терапии. Количество единичных переломов позвонков снизилось на 50%, а множественных — на 90%. Другие исследования выявили, что удобнее принимать бисфосфонаты, подобные алендронату, перорально большими дозами (35-70 мг) 1 раз в неделю, чем принимать их ежедневно за 30-120 мин до еды. Самые распространенные побочные эффекты — желудочно-кишечные (изжога, тошнота, боль в желудке). По данным эндоскопии верхних отделов ЖКТ, язву желудка выявляли у 4-14% больных, а эрозию пищевода — еще реже. Рекомендуется принимать эти лекарства с водой и не ложиться на спину в течение 30 мин. Бисфосфонаты медленно выводятся из костей и могут годами оказывать воздействие на костные ткани. Считается, что возможен неопределенный кумулятивный эффект через 10-20 лет, поэтому большинство экспертов не рекомендуют назначение бисфосфонатов молодым людям. — Также рекомендуем «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Препараты кальция и тиболон при остеопорозе» Оглавление темы «Лекарства при болезнях костей и суставов»: |
Источник
Содержание
- Структурная формула
- Латинское название вещества Кальцитонин
- Фармакологическая группа вещества Кальцитонин
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Характеристика вещества Кальцитонин
- Фармакология
- Применение вещества Кальцитонин
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия вещества Кальцитонин
- Взаимодействие
- Передозировка
- Пути введения
- Меры предосторожности вещества Кальцитонин
- Взаимодействия с другими действующими веществами
- Торговые названия
Структурная формула
Русское название
Кальцитонин
Латинское название вещества Кальцитонин
Calcitoninum (род. Calcitonini)
Брутто-формула
C159H232N46O45S3
Фармакологическая группа вещества Кальцитонин
- Гормоны щитовидной и паращитовидных желез, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные средства)
- Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
- C90.0 Множественная миелома
- E05.9 Тиреотоксикоз неуточненный
- E67.3 Гипервитаминоз D
- E83.3.0* Гиперфосфатемия
- E83.5 Нарушения обмена кальция
- K05.4 Пародонтоз
- K85 Острый панкреатит
- M81.0 Постменопаузный остеопороз
- M81.2 Остеопороз, вызванный обездвиженностью
- M81.8 Другие остеопорозы
- M84.1 Несрастание перелома [псевдоартроз]
- M85.0 Фиброзная дисплазия (избирательная, одной кости)
- M86.9 Остеомиелит неуточненный
- M87.9 Остеонекроз неуточненный
- M88 Болезнь Педжета (костей) [деформирующий остеит]
- M89.0 Алгонейродистрофия
- M89.5 Остеолиз
- Q78.0 Незавершенный остеогенез
- T14.2 Перелом в неуточненной области тела
Код CAS
12321-44-7
Характеристика вещества Кальцитонин
Полипептидный гормон, регулятор кальциево-фосфорного обмена.
У млекопитающих и человека синтезируется преимущественно парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы; у рыб, земноводных, пресмыкающихся и птиц вырабатывается в так называемых ультимобранхиальных тельцах, развивающихся из последней пары жаберных дуг. У человека кальцитонин секретируется не только в щитовидной железе, но также в вилочковой и околощитовидных железах. Разработаны синтетические методы получения кальцитонина. Известны 8 типов кальцитонина, из которых в медицинской практике наиболее распространены синтетический кальцитонин лосося, кальцитонин свиньи и рекомбинантный человеческий кальцитонин. Кальцитонин лосося обладает бóльшей биологической активностью, чем эндогенный кальцитонин человека, и более длительным действием.
Активность препарата выражается в ЕД или МЕ и определяется с помощью биологического или радиоиммунологического метода. При определении активности биологическим методом за 1 ЕД принимают количество гормона, вызывающее в определенных условиях опыта снижение содержания кальция в крови на 10% у крыс. 1 МЕ соответствует 0,2 мкг чистого пептида (синтетического кальцитонина лосося).
Препараты кальцитонина применяют парентерально (в связи с гидролизом в желудке) и интраназально.
Фармакология
Фармакологическое действие — анальгезирующее, ингибирующее костную резорбцию, гипокальциемическое.
Восполняет дефицит кальцитонина, регулирует обмен кальция и метаболизм костной ткани. Является антагонистом паратиреоидного гормона.
Применение кальцитонина при некоторых формах костной патологии основано, главным образом, на его способности препятствовать процессу декальцинации костной ткани. Кальцитонин уменьшает резорбцию кости вследствие первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества. Эти эффекты могут быть частично опосредованы повышением концентрации цАМФ в клетках кости и последующим нарушением транспорта кальция и/или фосфата через плазматические мембраны остеокластов. За счет подавления остеолиза кальцитонин вызывает снижение повышенной концентрации кальция в сыворотке (гипокальциемическое действие).
Было показано, что у здоровых взрослых с относительно низким уровнем костной резорбции прием экзогенного кальцитонина приводит лишь к незначительному снижению уровня сывороточного кальция. У здоровых детей и у пациентов с генерализованной болезнью Педжета костная резорбция более быстрая и снижение кальция в сыворотке выражено более четко. В экспериментальных условиях кальцитонин увеличивает активность остеобластов и стимулирует образование кости, однако маловероятно, что кальцитонин будет повышать образование кости при длительном применении.
Имеются данные о том, что при использовании кальцитонина лосося в форме назального спрея у пациентов с болезнью Педжета предшествующее применение бифосфонатов снижало антирезорбтивный эффект кальцитонина.
Кальцитонин оказывает прямое действие на почки, усиливает выведение кальция, фосфора и натрия с мочой, подавляя их реабсорбцию в канальцах. Эти эффекты также могут быть частично опосредованы через цАМФ. Кратковременное применение кальцитонина приводит к уменьшению желудочной секреции и экзокринной функции поджелудочной железы.
Оказывает анальгезирующее действие, особенно при болях костного происхождения (в результате влияния на ЦНС).
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В одногодичных исследованиях токсичности кальцитонина лосося наблюдалось увеличение частоты развития аденомы гипофиза у крыс при п/к введении в дозах 20 и 80 МЕ/кг/сут крысам линии Sprague-Dawley и 80 МЕ/кг/сут крысам линии Fisher 344 (в 16–19 раз превышает МРДЧ при парентеральном введении и в 130–160 раз — при назальном введении, при расчете на площадь поверхности тела). Полученные данные свидетельствуют о том, что кальцитонин лосося укорачивает латентный период развития аденомы гипофиза, не продуцирующей гормоны, возможно вследствие влияния на физиологические процессы, вовлеченные в развитие этого характерного эндокринного поражения у крыс. Хотя кальцитонин лосося снижает латентный период развития нефункционального пролиферативного повреждения у крыс, он не индуцирует гиперпластические/неопластические процессы. Значимость этих наблюдений для человека неизвестна.
Кальцитонин лосося не проявлял мутагенной активности в тестах с использованием Salmonella typhimurium (5 штаммов), Escherichia coli (2 штамма), в присутствии и отсутствии метаболической активации, в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций V-79 на клетках китайского хомячка.
Длительных исследований с целью оценки потенциальной канцерогенности кальцитонина человека не проведено. Кальцитонин человека не проявлял мутагенную активность (в соответствии с оценкой изменения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга у самцов мышей). Также кальцитонин человека не проявлял кластогенной активности в in vitro тесте на лимфоцитах человека, не индуцировал хромосомные аберрации с или без микросомальной активации при концентрациях до 1000 мкг/мл. Кальцитонин человека проявлял мутагенную активность у некоторых тестируемых штаммов Salmonella typhimurium и Escherichia coli в тесте Эймса, но в высоких концентрациях (≥1000 мкг/чашку Петри) и только при микросомальной активации. В тесте на клетках костного мозга китайских хомячков незначительное повышение частоты ядерных аномалий соматических клеток в интерфазе наблюдалось после 2 дней интраперитонеального введения в дозе до 200 мг/кг/сут. Клиническое значение этих наблюдений неизвестно.
Беременность. Тератогенные эффекты. Показано, что введение беременным крольчихам кальцитонина лосося парентерально в дозах 8–33 МРДЧ и интраназально в дозах 70–278 МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела) приводит к рождению плодов со сниженным весом. Поскольку кальцитонин не проходит через плацентарный барьер, это может быть следствием метаболических эффектов кальцитонина у беременных животных.
Фармакокинетика
При парентеральном пути введения биодоступность составляет около 70% как после в/м, так и после п/к инъекции. Тmax — 16–25 мин. Связывание с белками плазмы — 30–40%. Кажущийся объем распределения — 0,15–0,3 л/кг. Интенсивно биотрансформируется (протеолиз) преимущественно в почках, а также в крови и периферических тканях. T1/2 кальцитонина человека после однократного введения составляет 60 мин, кальцитонина лосося — 70–90 мин. Выводится в основном с мочой: 95% — в виде метаболитов, 2% — в неизмененном виде.
При интраназальном пути введения кальцитонин лосося в форме назального спрея быстро всасывается через слизистую оболочку носа. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет около 3% (0,3–30,6%) в сравнении с биодоступностью той же дозы при в/м введении. Tmax — 31–39 мин. T1/2 — 43 мин. Не отмечается кумуляции при интраназальном введении с 10-часовым интервалом в течение периода до 15 дней.
Применение вещества Кальцитонин
Системные заболевания с перестройкой скелета (болезнь Педжета, несовершенный остеогенез, спонтанное рассасывание костей, асептический некроз головки бедренной кости); остеопороз (постменопаузный, сенильный, стероидный, паратиреоидный и др.), фиброзная дисплазия, травматическое повреждение костей с осложненным течением процесса репарации (замедленное сращение переломов); остеомиелит (травматический, лучевой), зональная патологическая перестройка костей у спортсменов, пародонтоз, синдром Зудека, семейная гиперфосфатемия, гиперкальциемия различного генеза (в т.ч. идиопатическая гиперкальциемия новорожденных), тиреотоксикоз, миелома, костные метастазы, гипервитаминоз D, профилактика костных нарушений в результате длительной иммобилизации; боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией; острый панкреатит (в составе комбинированной терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность, гипокальциемия, детский возраст (опыт применения кальцитонина у детей ограничен).
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено), использование в виде спрея при беременности не показано.
Категория действия на плод по FDA — C.
Не следует применять в период грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли кальцитонин в грудное молоко женщин; показано, что кальцитонин ингибирует лактацию у животных).
Побочные действия вещества Кальцитонин
По данным Государственного реестра лекарственных средств, 2004
Общие: аллергические реакции — местные или генерализованные, включая анафилактический шок (тахикардия, понижение АД, коллапс), приливы крови к лицу, повышение АД, артралгия, отек (лица, конечностей, генерализованные отеки); неприятный привкус во рту.
При парентеральном применении: головокружение, головная боль; тошнота, рвота, гастралгия, диарея; миалгия, фарингит, повышенная утомляемость, извращение вкуса; кашель, гриппоподобные симптомы, расстройства зрения, полиурия; местные реакции — гиперемия и болезненность в месте введения.
При интраназальном применении: ринит, эрозия слизистой оболочки полости носа, сухость и/или отек слизистой оболочки полости носа, чиханье, образование папул в полости носа, синусит, носовое кровотечение.
По данным Physicians Desk Reference, 2005
При парентеральном применении кальцитонина лосося отмечались следующие неблагоприятные эффекты:
Со стороны органов ЖКТ: тошнота с/без рвоты (примерно у 10% пациентов), были более выражены в начале введения и снижались или исчезали при его продолжении.
Дерматологические/реакции гиперчувствительности: местные реакции — воспаление в месте п/к или в/м введения (около 10%); приливы крови к лицу (примерно 2–5%), кожная сыпь, никтурия, зуд мочек уха, ощущение тепла, боль в глазах, снижение аппетита, абдоминальная боль, отек ступней, извращение вкуса; сообщалось о нескольких случаях серьезных аллергических реакций (бронхоспазм, отек языка или гортани, анафилактический шок), один случай летального исхода в связи с анафилаксией (см. «Меры предосторожности»).
При использовании кальцитонина лосося в форме назального спрея у пациентов с постменопаузным остеопорозом отмечались неблагоприятные явления, представленные в таблице.
Таблица
Побочные явления, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов с постменопаузным остеопорозом при длительном лечении кальцитонином (лосося)
| Побочный эффект | Процент пациентов | |
| Назальный спрей (N=341) | Плацебо (N=131) | |
| Ринит | 12,0 | 6,9 |
| Симптомы со стороны носа* | 10,6 | 16,0 |
| Боль в спине | 5,0 | 2,3 |
| Артралгия | 3,8 | 5,3 |
| Носовое кровотечение | 3,5 | 4,6 |
| Головная боль | 3,2 | 4,6 |
* Симптомы со стороны носа, в т.ч. образование корок и сухость в полости носа, покраснение или эритему, болезненность, раздражение, зуд, ощущение уплотнения, бледность слизистой, инфекцию, образование кровоточащих ранок, ощущение дискомфорта и боли вокруг переносицы.
Взаимодействие
Исследований с целью оценки взаимодействия ЛС с кальцитонином лосося не проведено. О случаях лекарственного взаимодействия с кальцитонином лосося не сообщалось. При лечении гиперкальциемии одновременное применение кальцийсодержащих ЛС или витамина D может противодействовать эффекту кальцитонина; при лечении других состояний кальцийсодержащие препараты можно принимать через 4 ч после кальцитонина.
Передозировка
Симптомы: признаки гипокальциемии (парестезии, подергивание мышц и др.). При п/к введении кальцитонина (лосося) в дозе 1000 МЕ отмечались только тошнота и рвота. При дозах до 32 МЕ/кг/сут в течение 1–2 дней дополнительных побочных эффектов не зарегистрировано. Данные длительного применения в высоких дозах недостаточны для оценки токсичности.
При интраназальном применении случаев передозировки и серьезных побочных реакций, связанных с использованием высоких доз, не отмечено. Имеются сообщения об однократной аппликации назального спрея кальцитонина лосося в дозе до 1600 МЕ и применении в дозе 800 МЕ/сут в течение 3-х дней, при этом серьезных побочных эффектов отмечено не было. О развитии гипокальциемической тетании при применении назального спрея не сообщалось.
Лечение: симптоматическое. Парентеральное введение кальция глюконата.
Пути введения
В/в, в/м, п/к, интраназально.
Меры предосторожности вещества Кальцитонин
Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам, склонным к аллергическим реакциям, учитывая пептидную структуру препарата. Сообщалось о нескольких случаях серьезных аллергических реакций и одном летальном исходе при применении инъекционной формы кальцитонина лосося (см. «Побочные действия»). Для экстренной помощи в случае развития таких реакций необходимо иметь соответствующее обеспечение. Аллергические реакции следует дифференцировать от генерализованных приливов и гипотензии. В клинических испытаниях и маркетинговых исследованиях кальцитонина лосося в форме назального спрея, серьезных реакций аллергического типа не отмечалось.
До начала лечения проводят кожную пробу, особенно при подозрении на повышенную чувствительность пациента к кальцитонину, а также определяют содержание кальция в крови. Пациентам с низким содержанием кальция в крови (менее 10 мг%) или выраженной кожной реакцией на кальцитонин (эритема, припухлость) лечение не проводят. При повышении АД, приливах крови к лицу следует сделать перерыв в лечении на 2–3 дня, а в случае повторных реакций — отменить препарат.
При первом введении кальцитонина (или при нескольких начальных введениях) возможно развитие гипокальциемии, иногда сопровождающейся тетанией, поэтому для экстренной помощи следует иметь в наличии препарат кальция (кальция глюконат) для парентерального введения.
При длительном применении кальцитонина лосося, являющегося для организма человека чужеродным белком, возможно образование антител. При кратковременном применении (2 года и менее) появление антител отмечено у 30–60% пациентов, но только у 5–15% как результат сформировалась резистентность к препарату. Проведение более длительного лечения возможно только у тех пациентов, у которых не отмечено образования антител. Поскольку синтетический кальцитонин человека идентичен естественному, образование антител наблюдается редко, что позволяет проводить длительное курсовое лечение, не приводящее к развитию резистентности.
При болезни Педжета и других хронических состояниях, характеризующихся повышенным обменом в костной ткани, на фоне лечения кальцитонином существенно снижается уровень ЩФ в сыворотке (отражает снижение остеогенеза) и уменьшается выделение гидроксипролина с мочой (отражает снижение костной резорбции, в частности, расщепления коллагена). Наиболее выраженное снижение этих показателей, отражающих положительный эффект терапии, отмечается через 6–24 мес лечения. Следует контролировать уровень ЩФ в сыворотке крови и суточное выведение с мочой гидроксипролина до начала лечения, регулярно в первые 3 мес лечения и каждые 3–6 мес в ходе длительного лечения.
При терапии пациентов с гиперкальциемией необходим систематический контроль уровня кальция в крови.
При длительной терапии рекомендуется периодическое исследование осадка мочи. Сообщалось о появлении мочевых цилиндров (зернистые цилиндры и цилиндры, содержащие эпителиальные клетки почечных канальцев) у здоровых молодых добровольцев, находящихся на постельном режиме (использовалась инъекционная форма кальцитонина лосося при изучении иммобилизационного остеопороза). После прекращения приема кальцитонина каких-либо почечных нарушений не наблюдалось и осадок мочи становился нормальным.
При лечении остеопороза необходимо одновременно с кальцитонином обеспечить достаточное поступление в организм кальция и витамина D (с целью профилактики прогрессивной потери костной массы).
При использовании назального спрея до начала лечения и периодически в процессе терапии необходим осмотр с визуализацией слизистой оболочки носа, носовых раковин, перегородки, кровеносных сосудов слизистой оболочки носа.
У всех постменопаузных больных, использовавших спрей, в большинстве случаев отмечались такие назальные побочные реации, как ринит (12%), носовое кровотечение (3,5%) и синусит (2,3%). Курение не влияло на проявление назальных побочных реакций. У одного пациента (0,3%) при лечении спреем в дозе 400 МЕ ежедневно возникла небольшая назальная рана. В клинических испытаниях при болезни Педжета у 2,8% пациентов развились назальные изъязвления.
Если появляются выраженные изъязвления слизистой носа (более 1,5 мм в диаметре) или проникающие под слизистую, или связанные с выраженным кровотечением, использование спрея следует прекратить. Хотя небольшие язвы часто заживают без отмены препарата, следует временно прекратить лечение до их заживления.
Интраназальное введение требует осторожности у больных с хроническим ринитом.
Рекомендуется соблюдать особую осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Источник