Реактивный артрит список литературы
Термин «реактивный артрит», как нозологическая форма, впервые была предложена в 1969 году финскими исследователями P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho, описавшими артрит при энтероколите иерсиниозной этиологии [5]. При этом подразумевалось, что реактивные артриты (РеА) — это «стерильные» воспалительные заболевания суставов, при которых в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных отсутствуют инфекционные агенты и их антигены.
Вместе с тем уже в 70-80-х годах XX века в биоптатах синовиальной оболочки методами световой и электронной микроскопии с применением иммуноцитохимии были обнаружены микроскопические внутриклеточные включения Chlamidia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [11]. С внедрением в клиническую практику в начале 90-х годов метода обратной транскриптазо-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК Ch.trachomatis. Наличие этих нуклеиновых кислот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях (несколько минут), свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава [12].
Позднее было обнаружено, что сустав и в норме не является стерильной средой [23]. Так, ДНК различных микроорганизмов была обнаружена в биоптатах синовиальной оболочки здоровых людей и больных остеоартрозом (у 9 и 20% соответственно).
Активно изучаются генетические факторы в патогенезе РеА. В частности, доказана тесная ассоциация заболевания с антигеном HLA-B27. Существует несколько точек зрения о его роли в развитии РеА. Согласно одной из них антиген HLA-B27 является антигенпрезентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим CD8 Т-лимфоцитам [24]. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в энтезисах, где также развивается воспалительный процесс [8]. По мнению Y. Sobao и соавт. (1999), для некоторых бактерий (Yersinia, Salmonella) наличие HLA-B27 является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки [28].
В 2000 году R.A. Colbert и соавт. была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием липополисахаридов клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна неправильная «сборка» тяжелых цепей HLA-B27, что приводит к аккумуляции молекул HLA-B27 в эндоплазматической сети этих клеток [9]. Это, в свою очередь, может приводить к активации в ней стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый — это ответ «перегруженной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор kB (NF-kB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-α. Второй — это развернутый белковый ответ, который ведет к стрессовой активации генов-мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорелирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [9,24]. Вышеописанные процессы могут приводить к разрегуляции генов, отвечающих за эффективную фагоцитарную активность макрофагов, нарушению процессов элиминирования внутриклеточных бактерий, следствием чего может быть индукция иммуно-воспалительных нарушений и развитие РеА.
Известно, что важную роль в эрадикации инфекционных агентов, особенно в случае с внутриклеточными бактериями, играют провоспалительные цитокины Th1 типа, такие как интерферон гамма (ИФ-α) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α). В многочисленных исследованиях было показано, что при РеА антибактериальный Тh1-иммунный ответ (продукция ИФ-γ, ФНО-α, ИЛ-2 и ИЛ-12) снижен в пользу Th2-иммунного ответа (синтез ИЛ-4 и ИЛ-10) [21]. Так возникла наиболее распространенная в настоящее время гипотеза патогенеза РеА, предложенная J. Sieper (2001), в основе которой лежит дисбаланс цитокинов [25]. По мнению автора, активные мононуклеарные клетки синовиальной жидкости больных РеА переключаются на Th2-иммунный ответ с низкой продукцией ИФ-γ и ФНО-α и гиперпродукцией ИЛ-4, что способствует длительной персистенции бактерий в синовиальной оболочке и полости сустава. В частности, S. Bas и соавт. (1999) подтвердили низкую продукцию антител у мужчин, больных РеА, что, по их мнению, указывало на провоспалительный Th1 тип иммунного ответа и могло способствовать индукции артрита [6].
Вместе с тем, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных изучению механизмов развития реактивного артрита, окончательный ответ на этот вопрос до настоящего времени не сформулирован, что, естественно, отражается и на эффективности терапии данного заболевания.
Клинические проявления РеА
Реактивный артрит развивается у 1-3% больных, перенесших хламидийную инфекцию, и у 1,5-4% больных после кишечных инфекций [13,22]. Клинически заболевание проявляется поражением суставов, преимущественно нижних конечностей, возможно развитие энтезопатий и болей в нижних отделах спины. Характерно асимметричное поражение крупных (реже мелких) суставов в виде моно- или олигоартрита, «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп [1].
У некоторых больных наряду с артритом развивается конъюнктивит и уретрит (триада Рейтера), в более редких случаях могут развиваться и другие системные проявления, такие как ирит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, иногда — кольцевидный баланит, кератодермия, гиперкератоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит, поражения сердца и нервной системы (рис.1 и 2) [1,2].
Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3-6 месяцев, однако часто клинические симптомы заболевания сохраняются до 12 месяцев и более. При урогенитальном РеА, особенно у пациентов с синдромом Рейтера, отмечается склонность к более частому рецидивированию заболевания, что объясняется как возможностью реинфицирования, так и персистирующей хламидийной инфекцией. Рецидивы, как правило, протекают с суставным синдромом, поражением глаз, кожи, слизистых оболочек и уретритом.
Характер течения заболевания отличается большим разнообразием, у многих пациентов развивается стойкая ремиссия, вместе с тем в 12-15% случаев РеА приобретает хроническое течение [15].
Лечение РеА
Комплексная терапия РеА включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (в некоторых случаях), медленно действующих болезнь-модифицирующих препаратов (базисных средств) при затяжных и хронических вариантах течения заболевания, а также биологических агентов. Отдельное место в лечении РеА занимает антибактериальная терапия.
Основными средствами «актуальной» терапии РеА являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита и др.). Они обладают рядом общих свойств: неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. торможение воспалительных реакций независимо от их этиологических и нозологических особенностей; сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта; относительно хорошая переносимость.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [3]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы — неселективные («классические», стандартные), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.), и селективные (специфические) ЦОГ-2 ингибиторы — нимесулид, мелоксикам, коксибы.
Больным РеА широко назначаются «стандартные» НПВП — диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др., обладающие высоким терапевтическим индексом. В частности, ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ-2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ-1β [14]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг в сутки, поддерживающая — 100 мг в сутки. Не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, назначаемого при хронических вариантах течения РеА [4].
К настоящему времени накоплен большой практический опыт по применению ацеклофенака при различных ревматических заболеваниях. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со стандартными НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ-2, приближаясь таким образом по механизму действия к селективным [20]. Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β), что имеет важное значение при применении его при воспалительных артритах.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, ограничивающих их применение, является развитие НПВП-индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска развития НПВП-гастропатии являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (антикоагулянтов и др.) [3]. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста из-за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП.
В этой связи представляет интерес исследование А. Yanagawa и соавт. (1998), в котором изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12-перстной кишки [30]. Было установлено, что эндоскопические изменения после 2-недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака. При этом у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
При высокой активности РеА, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение пероральных глюкокортикоидов. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30-60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РеА применяется «пульс-терапия»- 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора хлорида натрия, 3 введения на курс [29]. При показаниям (рецидивирующий артрит, энтезит) глюкокортикоиды вводят внутрисуставно, периартикулярно или в область энтезиса (0,5-1 мл бетаметазона).
При рефрактерности к проводимому лечению, развитии системных поражений (лихорадки, снижения массы тела, лимфоаденопатии, анемии и др.), а также при хронических формах РеА в комплексную терапию включают базисные средства — сульфасалазин 2-3 г/сут., азатиоприн 150 мг/сут., метотрексат 10-15 мг в неделю. Терапевтический эффект базисных препаратов развивается медленно и достигает максимума через 4-6 мес. непрерывной терапии [29].
В последние годы с появлением генно-инженерных биологических препаратов они начали активно назначаться больным с серонегативными спондилоартропатиями. В немногочисленных публикациях приведены сведения об эффективности инфликсимаба и у больных РеА, назначаемого при низком эффекте традиционных иммуносупрессантов [10,16].
Необходимость применения антибактериальных препаратов при различных вариантах РеА порождает больше вопросов, чем ответов. В первую очередь это связано с противоречивыми результатами исследований, проводимых различными авторами. Так, первые попытки лечения урогенитальных РеА короткими курсами антибиотиков (1-2 недели) не оказывали существенного влияния на течение и длительность заболевания. Вместе с тем рядом исследователей было показано снижение частоты развития РеА с 37% у больных урогенитальными инфекциями, нелеченных антибиотиками или получавших пенициллин, до 10% у больных, получивших короткий курс эритромицина или тетрациклина [19]. Yli-Kertulla К. и соавт. (2003), анализируя отдаленные результаты 3-месячного курса лечения ципрофлоксацином больных с урогенитальными и постэнтероколитическими РеА в острой фазе, пришли к выводу, что пациенты, получавшие антибактериальную терапию, независимо от этиологии имели более благоприятные исходы заболевания по сравнению с группой плацебо [31].
В настоящее время антибактериальная терапия назначается больным РеА с доказанной хламидийной инфекцией с учетом чувствительности причинных микроорганизмов. Применяются антибиотики тетрациклинового ряда — доксициклин по 0,3 г/сут., фторхинолоны — ципрофлоксацин — 0,5 г/сут., ломефлоксацин — 0,8 г/сут., из группы макролидов эффективен кларитромицин — 0,5 г/сут. [7]. Применение антибиотиков из группы пенициллинов при РеА хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L-формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии. При лечении урогенитальных РеА большинство исследователей отдают предпочтение длительной антибактериальной терапии (до 28 дней и более) [17,18,22,27].
Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о вероятной неэффективности антибактериальной терапии у больных постэнтероколитическими РеА, хотя этот вопрос нельзя считать окончательно решенным [26,29].
Таким образом, существующее многообразие предлагаемых к лечению антибактериальных препаратов, а также попытки разработать новые схемы терапии свидетельствуют об отсутствии в настоящее время единой стратегии в этом вопросе и требуют дальнейшего изучения.
Литература
1. Лила А.М., Мазуров В.И., Гапонова Т.В. Реактивные артриты / Учебное пособие. — СПб.: издательство СПбМАПО, 2008. — 36 с.
2. Мазуров В.И., Лила А.М., Блохин М.П. Случай группового заболевания синдромом Рейтера у больных, перенесших острую кишечную инфекцию // Терапевт. арх. — 1990. — Т.62, N 12. — C.117-119.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.11, №23. — С.1280-1284.
4. Насонова В.А. Ацеклофенак — безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.11, №5. — С. 3-6.
5. Ahvonen P., Sievers K., Aho K. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheum Scand 1969;15:232-253.
6. Bas S., Scieux C., Vischer T.L. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies? Ann Rheum Dis 2001;60:605-611.
7. Carter J.D., Valeriano J., Vasey F.B. Doxycycline versus doxycycline and rifampin in undifferentiated spondyloarthropathy, with special reference to Chlamydia-induced arthritis. A prospective, randomized 9-month comparison // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31, № 10. — Р. 1973-1980.
8. Cohen Susanne E., Bodmer Hellen C. Cytotoxic T lymphocytes recognize and lyse chondrocytes under inflammatory, but not non-inflammatory conditions. Immunology 2003;109:8-14.
9. Colbert R.A. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondyloarthropathy conudrum? Mol Med Today 2000;6:224-230.
10. El-Shabrawi Y., Mangge H, Hermann J. Anti-tumour necrosis factor and treatment in chronic recurrent inflammation of the anterior segment of the eye in patients resistant to standard immunomodulatory treatment. Ann Rheum Dis 2003;62:1243-1244.
11. Gordon F.B., Quan A.L., Steinman T.I., Philip R.N. Chlamydia isolates from Reiter’s syndrome. Br J Venereal Dis 1973;49:376-379.
12. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S., Schmitz E., Porshke K., Zeidler H. Chlamidial rRNA in the joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992;10:63-66.
13. Hannu T., Mattila L., Siitonen A., Leirisalo-Repo M. reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study. Ann Rheum Dis 2005;64:594-598.
14. Henrotin Y., De Leval Х, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its bolites on the production by chondrocytes of inflammatory tors // Inflamm.Res. — 2001. — Vol. 50. — P. 391-399.
15. Kohnke Susan J. Reactive Arthritis. A Clinical Approach. Orthopaedic Nursing 2004;23:274-280.
16. Kruithof E., F. van den Bosch. Repeated infusions of infliximab, chimeric anti- TNF a monoclonal antibody in patients with active spondyloarthropathy, one year follow up. Ann Rheum Dis 2002;61:207-212.
17. Kvein T.K., Gaston J.S.N., Bardin T., et al. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis, 2004;63:1113-1119.
18. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis, 2003;62:655-658.
19. Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 34, № 4. — Р. 251-259.
20. Lidburg P.s., Vojnovic J., Warner T.D. «COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay / Fith world Congress og the OARS, Barselona, Spain, 4-6 October, 2000. — Suppl B, Th053.
21. Mertz Andreas K.N., Wu Peihua, Sturniolo Tiziana, et al. Multispecific CD4+T Cell Response to a 12-mer Epitope of the Immunodominant Heat-Shock Protein 60 of Yersinia enterocolitica in Yersinia-Triggered Reactive Arthritis: Overlap with the B27- Restricted CD8 Epitope, al Properties, and Epitope Presentation by Multiple DR Alleles. J Immunol 2000;164:1529-1537.
22. Rihl M., Kohler L., Kloss A., Zeidler H. Persistent infection of Chlamydia in reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:281-284.
23. Schumaher H.R. Jr, Arayssi T., Crane M., et al. Chlamydia trachomatis nucleic acids can be found in the synovium of some asymptomatic subjects. Arthritis Rheum 1999;42:1281-1284.
24. Sibilia J., Libmach F-X. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann Rheum Dis 2002;61:580-587.
25. Sieper J. Pathogenesis of reactive arthritis. Curr Rheumatol Rep 2001;3:412-418.
26. Sieper J., Fendler C., Eggens U. et al. Long term antibiotic treatment in reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: results of a double-blinded placebo-controlled randomized study. Arthritis Rheum 1997;40:S227.
27. Smieja M., MacPherson D.W. et al. Randomised, blinded, placebo-controlled trial of doxycycline for chronic seronegative arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60: 1088-1094.
28. Sobao Y., Tsuchiya N., Takiguchi M., et al. Overlapping peptide- binding specificities of HLA-B27 and B39. Arthritis Rheum 1999;42:175-181. Toivanen A. Managing reactive arthritis. Rheumatology 2000;39:117-121.
29. Toivanen A. Managing reactive arthritis. Rheumatology 2000;39:117-121.
30. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie evaluation of aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J.J.Rheumaco L. — 1998 — Vol. 18. — P. 249-259.
31. Yli-Kerttula T. et al. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62, № 9. — Р. 880-884.
Источник
Воспалительные заболевания суставов являются одной из актуальных проблем современной педиатрической ревматологии. Среди них в течение многих лет ведущая роль принадлежала ювенильному ревматоидному артриту (ЮРА). Однако в последние годы наметилась тенденция к нарастанию реактивных артритов (РеА) у детей. Частота РеА в структуре ревматических заболеваний в различных странах мира составляет от 8 до 41% [1].
В России среди ревматических заболеваний РеА у детей до 14 лет составляет 56%, у подростков 37% [2]. Приведенные данные указывают на значимость РеА в детском возрасте и диктуют необходимость дифференцированного диагностического и терапевтического подхода к различным вариантам данной суставной патологии у детей.
Реактивный артрит — это асептическое (негнойное) заболевание суставов, развивающееся в ответ на внесуставную инфекцию, при которой причинный агент не может быть выделен из сустава.
Термин «реактивный артрит» предложен финскими исследователями Ahvonen с соавт. в 1969 г., впервые описавшими артрит, развившийся после иерсиниозной инфекции. В дальнейшем «реактивный артрит» полностью вытеснил предложенный А.И. Нестеровым в 1959 г. термин «инфекционно-аллергический артрит».
Ранее считалось, что РеА «стерилен», так как из полости сустава не удавалось выделить ни живой причинный агент, ни его антигены. В дальнейшем, по мере совершенствования методологических приемов, из суставных тканей, синовиальной жидкости были выделены отдельные антигены микробов и даже сами микрооргонизмы, способные к размножению [2]. При наших многолетних наблюдениях за детьми с РеА неоднократно удавалось выделить из синовиальной жидкости ДНК хламидий, в одном случае — кишечную палочку. В связи с этим в литературе имеются указания на то, что термин «реактивный артрит» следует применять с осторожностью [2,3,4]. Однако он все еще широко распространен как в литературе, так и в международных классификациях ревматических болезней.
В рабочей классификации ревматических болезней 1985 г. выделялись три группы РеА:
• постэнтероколитический
• урогенитальный
• после носоглоточной инфекции
На IV Международном рабочем совещании по реактивным артритам (г. Берлин, 1999 г.) было достигнуто соглашение по определению реактивных артритов. Рекомендовано называть реактивными артритами воспалительные (негнойные) заболевания суставов, развивающиеся вскоре (обычно не позднее, чем через 4 недели) после острой кишечной или урогенитальной инфекции. Этиологическими факторами постэнтероколитического РеА следует считать иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, геликобактер; урогенного — хламидии, уреаплазмы. Другие формы артритов — постстрептококковый, поствирусный, артрит Лайма, по заключению экспертов Международного совещания, следует объединить термином — «артриты, связанные с инфекцией», причем в эту группу не должен входить септический, гнойный артрит. Однако целый ряд вопросов требует дальнейшего изучения. В частности, остается неполным перечень микробных агентов, инициирующих РеА. Возможно, триггерное воздействие оказывают микоплазма, клостридии и другие инфекционные агенты [4].
Исходя из сказанного следует, что в развитии РеА ведущим является инфекционный агент. Иммунный ответ проявляется выработкой антител, циркулирующих в крови и синовиальной жидкости. Длительно сохраняющийся повышенный уровень антител указывает на наличие инфекционного агента, с одной стороны, и на персистенцию антигенов микроба в тканях и синовиальной жидкости, с другой. Кроме того, многочисленные литературные данные указывают на значимость генетической предрасположенности [2,4,5,6,7]. Авторы отмечают тесную взаимосвязь между РеА и одним из антигенов главного комплекса гистосовместимости — HLA-B27. При этом ассоциация HLA-B27 с урогенным артритом наблюдается в 80-90% случаев, с постэнтероколитическим — в 56%. В то же время роль HLA -B27 в развитии РеА полностью не изучена. Имеются лишь отдельные гипотезы:
— HLA-B27, являясь рецептором для микробов, способствует их распространению в организме, в том числе в полости суставов;
— HLA-B27, участвуя в клеточных иммунных реакциях, способен презентировать микробные клетки цитотоксическим Т-лимфоцитам. При этом возможен неаде-кватный иммунный ответ и персистенция микроба.
— в последние годы много сторонников теории микробной мимикрии, когда имеются сходные белки (антигенные детерминанты) у микроба и HLA-B27. При этом иммунный ответ направлен как против инфекционного агента, так и собственных клеток тканей, оказывая на них повреждающее воздействие. Перекрестно реаги-рующие антитела ослабляют иммунный ответ против инфекционного агента, что препятствует полной элиминации и способствует его персистированию [1,8].
Общим клиническим признаком РеА является предшествующая инфекция.
К моменту развития артрита клинические признаки инфекции, как правило, проходят. Возможно стертое, бессимптомное течение урогенитальных инфекций. В отдельных случаях артрит развивается одновременно с диареей, инфекцией мочевой системы, поражением глаз (конъюнктивит, ирит, иридоциклит). В дебюте суставного синдрома часто отмечаются субфебрилитет, слабость, снижение аппетита.
К клиническим особенностям РеА относятся:
• острый характер суставного синдрома
• асимметричность суставного синдрома
• олиго- или моноартрит средних и крупных суставов нижних конечностей
• возможность торпидного течения суставного синдрома
В постановке диагноза помогают диагностические критерии, принятые на Международном совещании ревматологов (1995 г.) (табл. 1).
Для постэнтероколитического РеА характерно острое начало с типичной локализацией — в суставах нижних конечностей. Однако иногда в процесс могут вовлекаться лучезапястные суставы. При этом выражены общие реакции в виде лихорадки (380-390), лейкоцитоза, ускорения СОЭ до 40-45 мм/час. Для этого варианта РеА типично торпидное течение суставного синдрома, в среднем составляющее 3-5 месяцев. В отдельных случаях возможна трансформация в ЮРА.
Урогенный РеА отличает торпидность течения в сочетании с высокой лабораторной активностью.
Одним из вариантов РеА является синдром Рейтера (по МКБ-10 М02.3 — болезнь Рейтера). Заболевание развивается во временной связи с кишечной или урогенитальной инфекциями. В настоящее время синдром Рейтера рассматривается как следствие хламидийной инфекции. При этом у 90% детей выявляется Chlamydia pneumoniae и лишь у 10% — Chlamydia trachomatis [10].
Клиническая картина характеризуется наличием уретро-окуло-синовиального синдрома. У детей поражение урогенитального тракта проявляется лейкоцитурией, дизурическими явлениями, клиникой вульвита или вульвовагинита у девочек, баланитом или баланопоститом у мальчиков. Под нашим наблюдением среди больных с синдромом Рейтера находилось трое мальчиков в возрасте 12-14 лет, у которых баланит протекал с яркими сливными эрозиями с фестончатыми краями.
Поражение глаз в виде конъюнктивита носит непродолжительный, эфемерный характер, однако возможно его рецидивирование. Литературные данные указывают на возможность развития иридоциклита, увеита [3,5,11].
Суставной синдром в виде острого асимметричного артрита протекает со скоплением большого количества синовиальной жидкости (до 50-70 мл в коленных суставах), с вовлечением крупных и мелких суставов нижних конечностей. Достаточно частым является поражение первого пальца стопы с формированием «сосискообразной» деформации. Характерен «симптом лестницы», при котором наблюдается постепенное вовлечение суставов снизу вверх. Типичны периартикулярные поражения в виде бурситов, тендовагинитов, энтезитов и энтезопатий.
К классической триаде симптомов может присоединиться поражение кожи в виде кератодермии ладоней и стоп, псориазоподобных бляшек на коже лица, туловища, конечностей. При затяжном течении развивается ониходистрофия (изменение цвета ногтей, ломкость, шероховатость, бугристость), что нередко расценивается, как микотическое поражение.
Продолжительность синдрома Рейтера при остром течении составляет 2-3 месяца, при затяжном течении возможна трансформация в ЮРА.
Реактивные артриты относят к разряду серонегативных спондилоартропатий. Это объясняется идентичной клинической симптоматикой РеА и дебюта спондилоартропатий. Последние в детском и подростковом возрасте манифестируют реактивным асимметричным олигоартритом нижних конечностей, который сочетается с энтезитами. Особого внимания заслуживает поражение тазобедренных суставов. У 1/3 детей и подростков артрит тазобедренных суставов является первым симптомом спондилоартропатий. В дебюте другие суставы поражаются лишь у 10-15% больных [4,12,15]. Существенно повышает вероятность спондилоартропатий поражение крестцово-подвздошных сочленений.
Заподозрить дебют спондилоартропатии у детей с клиникой РеА позволяют конкретные клинические признаки, имевшие место в прошлом или выявляемые на момент наблюдения. К ним относятся:
• боли в ягодичных мышцах (постоянные или перемежающиеся);
• боли в области крестца или утренняя скованность в поясничном отделе;
• боли в пятке, подошве или иная энтезопатия;
• наличие «сосискообразного» пальца на руке или ноге;
• диарея, дизурические явления за месяц до появления артрита.
Провести своевременную конкретную нозологическую диагностику спондилоартропатии у детей позволяют только динамическое наблюдение, проведение лабораторной и лучевой диагностики.
Обследование детей с РеА включает:
1. Семейный анамнез с акцентом на заболевания опорно-двигательного аппарата, обменные нарушения.
2. Эпидемиологический анамнез.
3. Клинический анализ крови.
4. Общий анализ мочи.
5. Биохимическое исследование крови (СРБ, белковые фракции, фибриноген, мочевая кислота, показатели функции почек и печени).
6. Для идентификации инфекционного агента:
— микробиологическое исследование кала, синовиальной жидкости, соскоба с конъюнктивы, наружных гениталий;
— иммунологические методы с целью выявления антител к антигенам энтеробактерий и внутриклеточных возбудителей в синовиальной жидкости и в сыворотке крови;
— исследование в моче, в эпителии урогенитального тракта, синовиальной жидкости ДНК и РНК хламидий, уреаплазмы с помощью полимеразной цепной реакции;
— посев синовиальной жидкости, отделяемого гениталий на клеточные структуры (культуральный метод — «золотой стандарт» для уточнения триггерной роли хламидий в патологии суставов).
7. Ренгенологическое исследование суставов, позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений (по показаниям).
8. Электрокардиография (по показаниям).
При проведении дифференциального диагноза исключаются:
— острая ревматическая лихорадка;
— инфекционный артрит (септический);
— другие заболевания из разряда спондилоартропатий (ювенильный спондилоартрит, дебют болезни Бехтерева и др.);
— серонегативный ЮРА;
— обменный артрит;
— синовит на фоне синдрома гипермобильности суставов;
— другие воспалительные заболевания суставов.
Целью лечения РеА у детей является ликвидация причинного фактора — инфекционного агента, а также излечение либо достижение стойкой клинико-лабораторной ремиссии суставного синдрома.
Всем детям с РеА проводится медикаментозная терапия с учетом возраста, индивидуальной эффективности, соответствующего триггерного агента, а также тяжести и характера течения суставного синдрома.
1. Антибактериальная терапия назначается при выявлении инфекции. Это касается прежде всего хламидийной, мико- и уроплазменной инфекций, а также Helicobacter pylori. Препаратами выбора являются макролиды нового поколения, накапливающиеся внутриклеточно в воспаленных тканях (табл. 2).
Следует отметить, что при увеличении продолжительности одного курса антибактериальной терапии эффективность лечения не повышается [10]. При сохраняющемся суставном синдроме возможно назначение второго курса антибиотиков одним из указанных выше препаратов. При этом интервал между I и II курсами должен составлять не менее 5-7 дней. Необходимо помнить о том, что препараты пенициллинового ряда не показаны при хламидийной инфекции в связи с их трансформацией в L-формы, нечувствительные к антибиотикам. Кроме того, на L-формы практически не реагируют иммунокомпетентные клетки (фагоциты, Т-клетки), что способствует персистенции возбудителя и хронизации суставного синдрома.
По нашим наблюдениям, оправдано сочетание антибактериальной терапии с одним из иммунокорригирующих препаратов — ликопидом, стимулирующим функциональную активность фагоцитов, повышающим синтез специфических антител. Детям в возрасте от 1,5 до 15 лет ликопид назначался в дозе 1 мг/сут. Продолжительность курса составляла не более 15 дней. Начало терапии ликопидом предшествовало назначению макролида (5 дней — ликопид, далее 10 дней — макролид + ликопид). В случае хронизации суставного синдрома иммунокорригирующая терапия требует большой осторожности, так как нельзя исключить развитие иммуноагрессивной стадии воспалительного процесса.
При постэнтероколитических РеА антибактериальная терапия, как правило, неэффективна [16].
2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Этот класс фармакологических средств является необходимым компонентом лечения РеА. НПВП достаточно быстро уменьшают болевой синдром, снижают интенсивность воспалительного процесса путем подавления активности фермента — циклооксигеназы (ЦОГ), принимающей участие в синтезе простагландинов. В последнее десятилетие представление о точках приложения НПВП в регуляции синтеза простагландинов существенно расширилось. Открыты 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2, играющие различную роль в указанной регуляции. Именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспалительных простагландинов, усиливающих процессы воспаления и клеточной пролиферации. Активность ЦОГ-1 определяет продукцию простагландинов, ответственных за нормальные физиологические клеточные реакции, не связанные с воспалением [13]. НПВП, воздействуя на обе изоформы ЦОГ, снижают активность воспалительного процесса и в то же время могут приводить к нежелательным реакциям со стороны различных органов и систем. В настоящее время разработаны и широко применяются НПВП, способные селективно ингибировать ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).
Основные НПВП, применяемые при лечении РеА у детей, приведены в таблице 3.
Из данных этой таблицы следует, что терапия НПВП имеет возрастные ограничения. Препаратами выбора для детей до 5 лет являются парацетамол и ибупрофен. Однако минимальная эффективная лечебная доза ибупрофена ниже, чем парацетамола, что значительно снижает риск возможных побочных реакций. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления, что обусловливает отчетливый противовоспалительный эффект. Анальгезирующее действие препарата также двойное (центральное и периферическое), в связи с чем оно более выражено, чем у парацетамола [14]. Препарат не образует токсических метаболитов, хорошо переносится и может быть назначен даже грудным детям.
3. Локальная терапия РеА включает внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (ГК) и местное применение НПВП в виде мазей, кремов, гелей. Внутрисуставное введение ГК оказывает отчетливое противовоспалительное и анальгезирующее действие. В комплексе с указанной выше терапией, как правило, достаточно 1-3 введений для купирования суставного синдрома.
Применение мазевых форм НПВП, особенно у детей первых лет жизни, более безопасно и позволяет снизить дозу перорально принимаемых препаратов. Гелям отдается предпочтение, так как присутствующий в их составе спиртовой раствор способствует наиболее быстрому транскутантному эффекту. При этом НПВП подавляет продукцию медиатров воспаления непосредственно в тканях, окружающих сустав.
4. При торпидном течении РеА или хронизации процесса показано назначение сульфасалазина в суточной дозе 20-30 мг/кг, но не более 1,5-2 г в сутки. Начальная доза — 125-250 мг в сутки, повышение дозы до расчетной проводят постепенно, один раз в 5-7 дней. Клинический эффект наступает на 5-6 неделе лечения. Продолжительность курса индивидуальна, но не менее 2 месяцев.
Таким образом, при проведении комплексной терапии РеА у детей следует учитывать биологические особенности инфекционного агента, оценивать характер его взаимодействия с макроорганизмом, синхронизировать лечение с активностью и характером течения, тяжестью, динамикой воспалительного процесса в суставах.
Литература
1. Cassidy. J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. Noronto, W.B. Saunders Company 2001; 819.
2. Алексеева Е. И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей. Вопросы современ-ной педиатрии, 2003, т.2, №1, с. 51-56.
3. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни под ред. В.А. Насо-новой, Н.В. Бунчука, М. 1997, с. 305-335.
4. Агабабова Э. Р. Некоторые неясные и нерешенные вопросы серонегативных спондилоартропатий. Научно-практ. ревматология, 2001, №4, с. 10-17.
5. Агабабова Э. Р. Реактивный артрит и синдром Рейтера. Ревматология, 1997, гл.11, с. 324-331.
6. Алиева Д. М., Акбаров С.В. Клинические варианты реактивного артрита у детей. Научно-практ. ревматология, 2001, №4, с. 74-79.
7. Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Исаева К.С. Наследственные и инфекционные факторы в развитии ювенильного хронического артрита. Тезисы Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2002», М. 2002; 227.
8. Ikeda V., Yu D.T. The pathogenesis of HLA B27 arthritis: the role of HLA B27 in bacterial defense. Am J Ved Sci 1998; 316:257.
9. Kingsly G., Sieper J. Third International Workshop on Reactive Arthritis: an overview. Ann Rheum Dis 1996; 55: 564-570.
10. Чистякова Е.Г. Хронические заболевания суставов у детей (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, ювенильный хронический артрит), ассоциированные с хламидийной инфекцией. особенности клиники и течения. Автореф. дисс. … канд.мед. наук, М. 1998.
11. Молочков В.А. Болезнь Рейтера Consilium medicum 2004, т. 6, №3, с. 200-202.
12. Годзенко А.А. Возможности локальной терапии при спондилоартрите. РМЖ, 2005, т. 13, №24, с. 1632-1636.
13. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные прпараты. РМЖ, 1999, №8,
с. 392-396.
14. Autret E., et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. Eur J Clin 1997; 5