Реестр больных ревматоидный артрит

Пик начала заболеваемости приходится между 45-65 годами, встречается  в 2-3 раза  чаще у женщин. При несвоевременном или неадекватном лечении около 30% пациентов становятся нетрудоспособными в течение первых  10 — ти лет заболевания.

Причины заболевания

Генетическая (наследственная) предрасположенность, инфекции — вирусы паротита, кори,  гепатита В,  герпеса. Пусковым фактором развития заболевания может послужить — переохлаждение, гиперинсоляция (солнечные лучи), интоксикация, эндокринная патология, стрессы и т.д.

Патогенез

В норме иммунная система  человека продуцирует антитела (белки), которые помогают бороться организму, разрушать вирусы, бактерии и другие чужеродные вещества. При ревматоидном артрите иммунная система вырабатывает антитела против здоровых клеток и тканей собственного организма, они называются аутоантителами («ауто» —  свои собственные). При артрите возникает воспаление внутри сустава: синовиальная оболочка  утолщается, что может привести к припуханию сустава. Припухшая синовиальная оболочка  превращается в плотную массу, именуемую «паннус». По мере роста «паннуса» начинает повреждаться суставной хрящ, что  приводит к ослаблению мышц, связок и сухожилий. На фоне сохраняющегося воспаления происходит разрушение костей, формирующих сустав. При тяжелом РА, дистальные отделы костей могут приходить в контакт и частично соединяться, вызывая так называемый анкилоз, при котором сустав начинает терять свою функцию. Могут формироваться стойкие деформации (так называемые — «бутоньерка», «лебединая шея»), снижается функциональная способность пациента и его качества жизни.

Клиническая картина

РА характеризуется симметричными артритами (припухлость, болезненность, покраснение, локальное повышение температуры) мелких суставов, чаще кистей и стоп, также могут поражаться крупные суставы. Характерна симметричность поражения, суставные боли покоя. Утренняя скованность больше часа, общая утомляемость, недомогание. Возможно повышение температуры до субфебрильных цифр. 

При РА могут поражаться внутренние органы (почки, легкие, печень, селезенка). Развивается плеврит (воспаление плевры), у 30% пациентов могут возникать ревматоидные узелки в легких. До 25% пациентов, страдающих РА, могут иметь подкожные ревматоидные узелки (уплотнения под поверхностью кожи), как правило, располагающиеся на сгибательных поверхностях суставов.  Формируется остеопороз костей рядом с пораженными суставами. У примерно у трети пациентов, страдающих РА, развивается сухость слизистой глаз и ротовой полости. Это состояние именуется  синдромом Шегрена. У данных пациентов может быть поражение сердца в виде перикардита — воспаления  сердечной сумки. В целом, все пациенты, страдающие РА, имеют риск сердечно-сосудистых событий в два раза выше в сравнение с пациентами, не имеющими данного заболевания.  В 25-30% случаев РА развивается анемия, а у менее 5% пациентов, развивается синдром Фелти (увеличение селезенки и низкий уровень лейкоцитов). Следует отметить, что пациенты с РА подвержены повышенному риску развития инфекций. Осложнениями ревматоидного артрита могут быть остеопороз (снижение минеральной плотности костной ткани и как исход данного состояния — перелом), вторичный остеоартроз (дегенеративные изменения сустава), нестабильность шейного отдела позвоночника, системный атеросклероз.

Диагностика ревматоидного артрита

Диагноз ставится врачом-ревматологом.

Основанием для постановки такого диагноза являются следующие симптомы:

• жалобы пациента (на утреннюю скованность более 1 часа, характерный суставной синдром);
• наличие припухлости суставов, которые сохраняются в течение 6 недель и более;
• данные лабораторных анализов (клинический анализ крови и СОЭ, титр С-реактивного белка, ревматоидного фактора, антител к циклическому цитрулиновому пептиду);
• данные УЗИ либо МРТ суставов (если это необходимо врачу на ранней стадии заболевания);
• ренгенография суставов.

Лечение

Все пациенты, страдающие РА, должны наблюдаться и лечиться только у ревматолога. Задержка терапии на 12 месяцев значительно снижает вероятность благоприятного прогноза данного заболевания. Если диагноз РА не вызывает сомнений, назначаются базисные противоревматологические препараты (БПРП). Препаратом выбора во всем мире является метотрексат. Данная терапия сдерживает болезнь, предотвращает костные деформации, улучшает качество жизни пациентов и прогноз заболевания. Также используются такие препараты как лефлуномид (арава), сульфасалазин, гидроксихлорохин. Выбор препарата определяет только врач-ревматолог индивидуально для каждого пациента с учетом степени активности заболевания, сопутствующей патологии, переносимости и эффективности предыдущей терапии. Лечение БПРП проводится неопределенно долго, иногда пожизненно, с целью предотвращения прогрессирования и сдерживания заболевания, поддержания ремиссии  либо низкой активности болезни. В отдельных случаях, при высокой активности болезни, тяжелом течении заболевания, невозможности, по ряду причин, приема высоких адекватных доз БПРП врач-ревматолог может назначить глюкокортикостероидные препараты (ГКС), которые обладают мощным и быстрым противовоспалительным эффектом. В случае неэффективности, плохой переносимости БПРП, наличия факторов риска неблагоприятного прогноза РА принимается решение по назначению пациенту генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Эффективность и переносимость данной терапии оценивает врач-ревматолог, он же определяет ее длительность. Помимо медикаментозных методов терапии пациенты, страдающие РА, обязаны ежедневно выполнять лечебную физкультуру (ЛФК), которая не противопоказана даже при высокой активности заболевания. Начать выполнять ЛФК пациент может  в группе или индивидуально с инструктором, а потом продолжить самостоятельно в домашних условиях. Пациентам с РА вне активности заболевания, также показаны различные методы физиотерапии, массаж пораженных конечностей, гидротерапия — ванны, душ и т.д.

На поздних стадиях заболевания при неадекватной либо поздней терапии, при агрессивном течении болезни иногда необходимы хирургические методы лечения, восстанавливающие функцию конечностей. Видами хирургической коррекции при РА являются — синовэктомия (удаление синовиальной оболочки пораженного сустава), реконструктивные операции на костях, связках, сухожилиях крупных и мелких суставов (пластика), а также эндопротезирование.

В Клинике высоких медицинских технологий им. Н. И. Пирогова при подозрении на РА пациенты после осмотра врача-ревматолога могут пройти полное обследование , включая все лабораторные тесты, Rg суставов, при необходимости МРТ суставов и другие методы исследования внутренних органов при наличии показаний. Ревматолог назначит адекватную терапию и в последующем будет осуществляться оценка эффективности и переносимости лечения, динамическое наблюдение за пациентом. Также в нашем учреждении пациенты могут получить консультацию физиотерапевта и врача ЛФК, и пройти при наличии показаний и отсутствии противопоказаний различные виды физиолечения, массажа и т. д. После квалифицированной консультации ортопеда-травматолога совместно с ревматологом и врачами других специальностей пациентам, с учетом показаний к оперативному лечению суставов, выполняются различные виды оперативных вмешательств.

     Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся развитием симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями [1]. РА ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий, остеопоротических переломов, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью пациентов. Улучшить прогноз и исходы болезни способны только своевременная диагностика и раннее активное лечение больных РА.
     Течение болезни складывается из нескольких последовательных стадий: ранней, развернутой и поздней, каждая из них имеет свои клинические особенности и подходы к терапии. 
     Базовые принципы терапии РА («Treat to target» или «Лечение до достижения цели») [2, 3]:
1.  Достижение ремиссии (DAS28 (суммарный индекс (включает упрощенный счет из 28 суставов), позволяет многократно оценивать активность РА и может быть использован для контроля его активности в повседневной практике) <2,6) или как минимум низкой активности заболевания (DAS28 <3,2). 
2.  Ранняя активная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), не позднее первых 3 мес. от начала болезни. 
3.  Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 3 мес. до достижения ремиссии (или низкой активности) болезни.
4.  Тщательный контроль изменений активности заболевания и коррекция терапии не реже 1 раза в 3 мес. или ежемесячно у больных с высокой и умеренной активностью РА.
5.  В случае недостаточной эффективности стандартной терапии БПВП показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
6.  Определение тактики терапии должно быть согласовано с пациентом.
     К факторам неблагоприятного прогноза (ФНП) у больных РА относятся [4]:
– молодой возраст;
– женский пол;
–  высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП);
–  эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографического исследования или магнитно-резонансной томографии (МРТ);
–  повышение уровней острофазовых показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ);
–  высокая активность заболевания согласно индексам DAS28, SDAI (Simplified Disease Activity Index) или CDAI (Clinical Disease Activity Index);
–  внесуставные проявления (синдром Шегрена, поражение легких и т. д.). 
     Оценка эффективности лечения РА по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) представлена в таблице 1. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl.
Критерии эффективности терапии РА [5]:
•  хороший клинический ответ (≈ ACR 70) (критерии Американской коллегии ревматологов);
•  низкая активность болезни (DAS28 ≤ 3,2) или ремиссия (DAS28 ≤ 2,6);
•  улучшение функции (HAQ (Health Assessment Questionare, опросник состояния здоровья, позволяющий оценить функциональные способности больных РА) <1,5) и качества жизни;
•  предотвращение прогрессирования деструкции:
–  замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen); 
– отсутствие появления новых эрозий;
–  стабилизация или улучшение состояния по данным МРТ.
     У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии более 1 года после отмены глюкокортикостероидов (ГКС), следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП. Важное значение при определении тактики лечения имеет выбор пациентов.

     Рассмотрим отдельные клинические ситуации и подходы к терапии при РА.

     I. Пациент с впервые установленным ранним РА
     Ранняя стадия РА – условно выделенная, клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года, характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение. Выделение понятия «ранний РА» связано со сложившимися представлениями о патогенезе болезни и необходимости проведения ранней активной терапии РА. Ранний РА может дебютировать как недифференцированный артрит, что требует динамического наблюдения за больными и проведения тщательного дифференциально-диагностического поиска. На ранней стадии РА наиболее информативными являются диагностические критерии Американского и Европейского ревматологических сообществ, предложенные в 2010 г. (табл. 2).

     Диагноз РА может быть установлен при общем счете не менее 6 баллов.
     Доказано, что адекватная базисная терапия на ранней стадии РА позволяет предотвратить структурные повреждения, что способствует сохранению функциональной активности пациентов и улучшает отдаленный прогноз. БПВП необходимо назначать не позднее 3 мес. от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS <2,4) и последующей заменой препарата в течение 3–6 мес. при его неэффективности [1]. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. 
     К БПВП первого ряда отнесены МТ, лефлуномид (ЛФ) и сульфасалазин (СС) (табл. 3), т. к. доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» (гидроксихлорохин, препараты золота и др.) применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними. 
     МТ – «золотой стандарт» терапии активного РА. При необходимости назначения МТ в дозе > 15 мг/нед. рекомендуется использовать парентеральный путь введения (в/м или п/к). Также с целью минимизации побочных явлений необходимо назначение фолиевой кислоты 1 мг/cут (5 мг/нед.), исключая дни приема МТ. 

     Основные стратегии лечения раннего РА (рис. 1) [7]:
1.  Монотерапия МТ c последующей заменой на другие БПВП (ЛФ, СС) через 3–6 мес. в случае неэффективности или плохой переносимости).
2.  Комбинированная базисная терапия, в т. ч. в сочетании с высокой дозой ГК. Используются комбинации БПВП как первого ряда (МТ + СС или МТ + ЛФ), так и второго ряда (МТ + Плаквенил) и т. д.
3.  Комбинированная терапия синтетическими БПВП + ГИБП (в первую очередь ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) при сохраняющейся > 3–6 мес. высокой активности РА, а также при наличии ФНП. Например, МТ 25 мг/нед. + Инфликсимаб 3 мг/кг массы тела.

     II. Пациент с развернутым РА, не отвечающий на традиционные БПВП 
     Развернутая стадия РА – заболевание с отчетливо выраженной симптоматикой и длительностью болезни более 1 года. Суставной синдром имеет стойкий, симметричный и полиартикулярный характер с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выявляются признаки высокой или умеренной лабораторной активности, серопозитивность по РФ, эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографии. Если диагноз устанавливается впервые, то стратегия ведения больного та же, что и при раннем РА. В случае уже проводившегося лечения с недостаточным эффектом или непереносимостью синтетических БПВП (как в виде монотерапии, так и при комбинированном их использовании), а также наличием ФНП прибегают к назначению ГИБП (рис. 2). Использование ГИБП позволяет максимально избирательно воздействовать на отдельные звенья иммунопатогенеза РА и существенно улучшить состояние больных РА, резистентных к стандартным БПВП и ГК [8]. Установлено, что комбинация традиционных БПВП с ГИБП более эффективна, чем монотерапия. 
     Назначение ГИБП показано:
–  при длительно сохраняющейся (> 3–6 мес.) высокой активности РА; 
–  при высокой активности заболевания < 3 мес., только при наличии у больных ФНП. 
     Препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-α. Другие ГИБП назначаются больным РА с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-α или при невозможности их применения (табл. 4). 

      Противопоказания к назначению ГИБП: отсутствие лечения одним или более БПВП (в первую очередь МТ) в полной терапевтической дозе; купирование обострений; тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная и грибковая инфекции, вирус иммунодефицита человека), злокачественные новообразования; беременность и лактация.

     III. Пациент с поздним РА и остеопоротическими переломами
     Поздняя стадия РА определяется как стадия необратимых структурных изменений (деформаций, подвывихов) суставов при длительности болезни > 2-х лет, с выраженными признаками активного воспаления или без них (рис. 3). Неуклонное прогрессирование болезни приводит к формированию различных видов подвывихов и контрактур суставов, в связи с чем возрастает роль реабилитационных и ортопедических мероприятий.

     Развитие остеопороза (ОП) и ассоциированных с ним переломов является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота остеопоротических переломов среди больных РА в 1,5–2,5 раза выше, чем в общей популяции [9]. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [10]. Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска. 
РА-ассоциированные факторы риска ОП и переломов [11]:
– активность воспалительного процесса,
– рентгенологическая стадия,
– тяжесть функциональных нарушений (HAQ > 1,25),
– длительность болезни,
– прием ГК,
– высокий риск падений.
     У больных РА прием ГК в 4–5 раз повышает риск вертебральных переломов и удваивает риск переломов бедра. При этом доказано, что не существует безопасной дозы ГК. Также следует помнить, что развитие переломов у больных, получающих ГК, происходит при более высоких значениях минеральной плотности ткани (МПК), чем при первичном ОП, поэтому антиостеопоротическую терапию следует начинать при значениях Т-критерия < -1,5 стандартного отклонения от референсных значений.
     Программа ведения больных РА и с остеопоротическими переломами включает контроль активности РА, коррекцию модифицируемых факторов риска ОП и переломов, предупреждение падений, антиостеопоротическую терапию, диету и физические упражнения. Всем больным РА необходимы проведение расчета абсолютного риска переломов (FRAX-алгоритм) (fracture risk assessment tool, 10-летний абсолютный риск перелома – инструмент оценки риска перелома ВОЗ)  и профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D. Назначение антиостеопоротической терапии без учета данных МПК проводится у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии в анамнезе переломов при минимальной травме. Препаратами первой линии в лечении ОП у больных РА являются бисфосфонаты (БФ) и антитела к RANKL (лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета), обладающие антирезорбтивным действием (табл. 5). Привлекательность БФ при РА заключается еще и в том, что, по данным экспериментальных исследований, они могут оказывать благоприятное влияние на течение болезни. Установлено, что БФ способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [12]. У пациентов с ранним артритом БФ в комбинации с МТ эффективно предотвращают развитие костной деструкции [13]. 

     IV. Пожилой пациент с РА и НПВП-гастропатией
     РА у лиц пожилого возраста характеризуется активным быстропрогрессирующим течением, высоким уровнем коморбидности и неблагоприятными исходами. Особое значение в структуре коморбидных состояний при РА имеют кардиоваскулярная и гастроинтестинальная патологии. По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных РА в 2–4 раза выше, чем в общей популяции, что диктует необходимость своевременного выявления и коррекции факторов кардиоваскулярного риска. 
Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у больных РА [14]:
• АСК следует принимать за ≥2 ч до приема нестероидных противовоcпалительных препаратов (НПВП).
•  Не использовать НПВП в течение 3–6 мес. после острого сердечно-сосудистого события или процедуры.
•  Регулярно контролировать артериальное давление.
•  Использовать НПВП в низких дозах с коротким периодом полураспада (избегать назначения   НПВП с пролонгированным высвобождением).
    НПВП-гастропатия – одно из наиболее частых осложнений длительного приема НПВП, проявляющееся в виде эрозивного или язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно антральный и препилорический отделы желудка). Прием НПВП не влияет на прогрессирование РА, однако позволяет лучше контролировать симптомы заболевания на фоне терапии БПВП и ГИБП. НПВП-ассоциированные факторы риска гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений представлены в таблице 6.
     Экспертами EULAR разработан «калькулятор» для индивидуального подбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска в отношении ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [15]. К НПВП с наименьшим кардиоваскулярным риском отнесены напроксен, целекоксиб, кетопрофен, низкие дозы ибупрофена (<1200 мг/сут). Основные лекарственные средства, которые используют для лечения НПВП-индуцированных гастропатий, — ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторы и мизопростол (синтетический аналог ПГ Е2). Алгоритмы выбора НПВП у больных РА с учетом гастроинтестинального и сердечно-сосудистого риска представлены в таблице 7 [16].
     Не так давно появилась новая генерация НПВП, которые повышают активность оксида азота (NO) в слизистой желудка (NO-НПВП). Как известно, NO обладает гастропротективными свойствами: стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, улучшает микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию, что и определяет фармакологические преимущества данной группы НПВП. Одним из представителей NO-НПВП является препарат Найзилат (амтолметин гуацил), который наряду с высокой анальгетической и противовоспалительной активностью обладает гастропротективными свойствами. В рандомизированных клинических исследованиях были продемонстрированы более низкие частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка после применения амтолметин гуацила по сравнению с таковыми других неселективных НПВП (диклофенак, индометацин, пироксикам), при сопоставимой противовоспалительной и анальгетической их эффективности [17]. Сравнительное исследование амтолметин гуацила 1200 мг/сут и целекоксиба 400 мг/сут у больных РА показало равнозначные эффективность и безопасность препаратов [18]. Терапевтическая доза амтолметин гуацила (Найзилат) составляет 600 мг 2 р./сут натощак, поддерживающая – 600 мг/сут.

     Заключение
     РА является гетерогенным заболеванием, исходы которого во многом определяются своевременной диагностикой болезни и правильно выбранной тактикой лечения. Ранняя стадия РА, особенно первые 3 мес. от начала заболевания, наиболее благоприятны для проведения эффективной базисной терапии. Основой ведения больных РА является тщательное мониторирование активности заболевания (не реже 1 р./3 мес.) с последующей коррекцией терапии при необходимости. Выбор терапии определяется стадией РА, активностью болезни, наличием ФНП, сосуществующими коморбидными состояниями, а также эффективностью предшествующего лечения.