Ревматоидный артрит hla dr4

Ревматоидный артрит — системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим симметричным поражением синовиальных суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита и системным поражением внутренних органов.

Эпидемиология.

Распространенность составляет 0,6-1,5%. Женщины болеют чаще в 2-5 раз.

Этиология.

Экзогенные: вирусы (парвовирус В19, ретровирусы, вирус Эпштейна-Барра), бактерии (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии), токсины, курение.
Эндогенные: коллаген типа II, стрессорные белки и др.
Неспецифические: травма, аллергены и др.
Генетические факторы: носители определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-DR1, HLA-DR4 и др.

Патогенез.

Нарушения супрессорных механизмов приводят к изменениям толерантности Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам. Снижается функциональная активность регуляторных Т-клеток – CD4+ и CD25+. Развивающееся аутоиммунное воспаление более всего поражает ткани суставов и приводит к деструкции хряща и субхондральной кости с пролиферацией синовиоцитов и неоангиогенезом. Наибольшее участие в воспалении принимают такие цитокины, как ФНО-ɑ, ИЛ-6, ИЛ-1, γ-интерферон, простагландины.

Классификация.

Основные формы: преимущественно суставная; суставно-висцеральная форма — с поражением РЭС, легких, сердца, сосудов, глаз, почек, нервной системы.

Клинико-иммунологическая характеристика: серопозитивный, серонегативный РА; особые клинические формы: синдром Фелти, болезнь Стилла взрослых; вероятный ревматоидный артрит.

Течение: быстро прогрессирующий, медленно прогрессирующий РА.

Степень активности.

0-ремиссия. Скованности, гипертермии, припухлости суставов нет, СОЭ не более 12 мм/ч, С-протеин не определяется.

1-я степень активности – скованность суставов проходит через 30 минут после вставания с постели, гипертермия, экссудативные изменения незначительны, СОЭ до 20 мм/ч, С-протеин-+.

2-я степень активность – скованность суставов проходит к 12 часам, местная гипертермия и экссудативные изменения выражены умеренно, СОЭ до 40 мм/ч, С-протеин ++.

3-я степень активности – скованность выражена в течение всего дня, сочетается с местной гипертермией, экссудативными изменениями в суставах, СОЭ выше 40 мм/ч, С-протеин +++ и более.

По степени тяжести ревматоидный артрит подразделяют на:

«Легкий»

Припухлость/болезненность 3-5 суставов
Внесуставные проявления отсутствуют
РФ отсутствует или выявляется в низких титрах
СОЭ и / или СРБ в пределах нормы или умеренно изменены
Отсутствие патологических изменений при рентгенологическом исследовании

«Умеренно тяжелый»

Отсутствие внесуставных проявлений (в большинстве случаев)
РФ выявляется в высоких титрах
СОЭ и /или СРБ стойко изменены
При рентгенологическом исследовании остеопения, умеренное сужение межсуставных щелей, небольшие единичные эрозии

«Тяжелый»

Быстрое развитие нарушений функции суставов
Стойкое значительное увеличение СОЭ и СРБ
Анемия, связанная с хроническим воспалением
Гипоальбуминемия
РФ выявляется в высоких титрах
При рентгенологическом исследовании быстрое появление новых эрозий
Экстраартикулярные проявления присутствуют

Рентгенологические признаки

В первой стадии отмечается только околосуставной остеопороз,

Во второй — сужение суставной щели и единичные эрозии.

Третья стадия характеризуется выраженным сужением суставной щели, множественными эрозии и подвывихи.

В четвертой стадии определяется костный анкилоз, суставная щель не определяется.

Функциональная недостаточность

1-я степень — трудоспособность сохранена;
2-я степень — профессиональная трудоспособность утрачена, но сохранена возможность самообслуживания;
3-я степень – утрачена способность к самообслуживанию.

Варианты начала заболевания

Постепенное нарастание боли и скованности (в течение месяца) в мелких периферических суставах (лучезапястных, проксимальных межфа-ланговых, пястно-фаланговых, голеностопных и плюснефаланговых) – примерно в половину случаев.

Моноартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп.

Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристал-лический артрит, который сочетается с теносиновитом, бурситом и подкожными (ревматоидными) узелками.

«Палиндромный» ревматизм, характеризующийся множественными рецидивирующими атаками острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже коленных и локтевых суставов. Атаки длятся несколько часов или дней и заканчиваются полным выздоровлением.

Рецидивирующий бурсит и теносиновит, особенно часто в области лучезапястных суставов, проявляющийся синдромом запястного канала.

Острый полиартрит с множественным поражением мелких и крупных суставов, с выраженными болями, диффузным отеком и ограничением подвижности у лиц пожилого возраста.

Генерализованная полиартралгия или симптомокомплекс, напоминающий ревматическую полимиалгию (обычно в пожилом возрасте).

Особые формы РА

Синдром Фелти

РА в сочетании с лимфааденопатией, спленомегалией, гиперспле-низмом (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). РА с псевдосептическим синдромом. Высокая лихорадка гектического типа с ознобами, проливными потами, гепато – и спленомегалией, лимфааденопатией, анемией, геморрагическим синдромом, кожными сыпями. Артриты с поражением запястных, плечевых, тазобедренных суставов. Висцериты: кардит, гломерулонефрит, полисерозит и др. Часто положительный LE-феномен. Выявляются ревматоидным фактор, антитела к ДНК.

Юношеский РА:

— полиартикулярный – чаще поражаются коленные, голеностопные, лучезапястный, тазобедренные суставы, шейный отдел позвоночника, височно-челюстные, крестцово-подвздошные сочленения. Локальные нарушения роста (микрогнатия, брахидактилия и др.). Гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом, иногда амилоидоз. Ревматоидный фактор выявляется в 10-20% случаев;.
— олигоартикулярный, с поражением менее четырех суставов, как правило, крупных, симметричных. Возможны висцериты, передний увеит. Лабораторные показатели меняются мало. РФ, как правило, отсутствует;
— синдром Стилла – высокая лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь на туловище и проксимальных отделах конечностей при повышении температуры тела, генерализованная лимфааденопатия, гепатомегалия, перикардит, гломерулонефрит, артралгии, затем полиартрит (через несколько недель или месяцев). Высокий лейкоцитоз, высокая СОЭ. Ревматоидный фактор, как правило, отсутствует.

Синдром Стилла у взрослых (16-35 лет):

пусковой механизм – носоглоточная инфекция;
лихорадка ремиттирующего типа, не уступающая антибиотикам, НПВП и даже малым дозам ГЛ; макуло-папулезная сыпь;
артралгии, миалгии;
артриты лучезапястных, запястных, предплюсневых, плечевых, тазобедренных суставов; поражение шейного отдела позвоночника;
лимфаденопатия, спленомегалия;
висцериты (редко);
повышение СОЭ, острофазовых показателей; РФ, АНФ отсутствуют.

Внесуставные проявления

Конституциональные симптомы: генерализованная слабость, недомогание, похудание, субфебрильная лихорадка.
Сердце: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов сердца.
Легкие: плеврит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, ревматоидные узелки в легких (синдром Каплана).
Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия кожи, васкулит (дигитальный артериит с развитием гангрены пальцев, сетчатое ливедо, микроинфаркты в области нотевого ложа).
Нервная система: Компрессионная нейропатия, симметричная сенсорно-моторная нейропатия, множественный мононеврит (васкулит), цервикальный миелит.
Глаза: Сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склеромаляция, периферическая язвенная кератопатия.
Почки: Амилоидоз, васкулит, нефрит.
Кровь: Анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Диагностические критерии РА. Американская ревматологическая ассоциация, 1987

утренняя скованность не менее 1 часа
артрит 3х или более суставов
артрит суставов кисти
симметричный артрит
ревматоидные узелки
ревматоидный фактор в сыворотке крови (титр 1/4 и выше): на ранних стадиях заболевания (до 6-ти месяцев ) определяется только в синовиальной жидкости; через 6 месяцев — в крови.
рентгенологические изменения

Лабораторная и инструментальная диагностика

Лейкоцитоз, тромбоцитоз
Увеличение СОЭ, СРБ
Гипоальбуминемия
Увеличение уровня РФ, анти-ЦЦП антител, антинуклеарных антител (при тяжелом течении), Ig G, M, A (изменения неспецифичны)
Определение антигена гистосовместимости HLA-DR4 (прогнозирование тяжелого течения РА с быстрым развитием эрозивных изменений в суставах)
МРТ суставов – раннее выявление синовита, эрозий, остеонекроза
УЗИ суставов – ранняя диагностика эрозий.

Лечение РА

Цели терапии:

уменьшение симптомов (недомогание боли, отек и скованность суставов);
предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов;
сохранение качества жизни;
достижение клинической ремиссии;
увеличение продолжительности жизни.

Фармакологические методы лечения

Симптоматическая терапия.
НПВП
Глюкокортикостероиды
Локальная (внутрисуставная) терапия глюкокортикостероидами.
Базисная противовоспалительная терапия.

Фармакологические методы лечения РА

Нестероидные противовоспалительные средства:

Неселективные ингибиторы циклооксигеназы

Диклофенак 50 мг 2–3 р/сут
Ибупрофен 0,8 г 3–4 р/сут
Напроксен 500–750 мг 2 р/сут
Кетопрофен 50 мг 2–3 р/сут
Индометацин 25–50 мг 3 р/сут
Пироксикам 10–20 мг 2 р/сут

Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Мелоксикам 7,5–15 мг/сут
Нимесулид 0,1–0,2 г 2 р/сут
Целекоксиб 0,1 г 2 р/сут.

Мовалис

Лечение глюкокортикостероидами

Низкие дозы ГК (<10 мг/сут). Терапия низкими дозами ГК подавляет прогрессирование деструкции суставов (особенно при раннем РА).
— Показаны для снижения активности РА, пока не начнут действовать базисные препараты;
— Снижение активности РА на короткий срок.
— При неэффективности НПВП и БП.
— Показаны при противопоказаниях к НПВП или при побочных эффектах на фоне лечения НПВП.

Пульс-терапия ГК. Пульс-терапия позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (на 3-12 нед) подавления активности воспаления даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Показанием для пульс-терапии является ревматоидный васкулит.

Локальная (внутрисуставная) терапия ГК. Применяется для подавления артрита в начале болезни или обострений синовита в одном или нескольких суставах, улучшения функции суставов. Имеет вспомогательное значение. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем 1 раз в 3 мес.

Базисные препараты

Базисные средства являются препаратами, которые оказывают влияние на основные механизмы патогенеза РА, способны существенно повлиять на его течение и замедлить прогрессирование.

Особенности БП:

медленное развитие лечебного действия и медленное достижение терапевтического эффекта (обычно через 2-4 месяца после начала лечения);
выраженное подавление иммунных, лабораторных, клинических проявлений болезни);
замедление темпов суставной деструкции;
близкая эффективность всех базисных средств (особенно на ранней стадии заболевания), которая снижается по мере прогрессирования болезни, когда на первый план выступает индивидуальный подбор препарата и его дозы;
все базисные средства достаточно часто вызывают побочные реакции, которые заставляют прекращать лечение и назначать другой препарат.

Базисные препараты

Препараты золота.
Иммунодепрессанты.
D-пеницилламин.
Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин).
4-Аминохинолиновые соединения.
Моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.
Энцефабол
Метациклин

Базисная терапия

Метотрексат в дозе 7,5–15 мг в неделю + фолиевая кислота 1 мг/сут . Срок наступления эффекта 1–2 мес.
Гидроксихлорохин (200 мг 2 р/сут или 6 мг/кг/сут). Срок наступления эффекта 2–6 мес.
Сульфасалазин. Стартовая доза 0,5 г/сут с постепенным увеличением дозы до 2–3 г/сут в 2 приёма после еды.
Лефлуномид в дозе 10–20 мг/сут. Эффект развивается через 4–12 нед.
Соли золота (например, натрия ауротиомалат) пробная доза 10 мг в/м, затем 25 мг в неделю, затем 50 мг в неделю. По мере достижения суммарной дозы 1000 мг постепенно переходят на поддерживающий режим 50 мг 1 раз в 2–4 нед. Эффект развивается через 3–6 мес.
Азатиоприн применяют в дозе 50–150 мг/сут. Эффект развивается через 2–3 мес.
Комбинированная терапия. Наиболее хорошо изучена комбинация метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина. Признаны успешными комбинации метотрексата с лефлюномидом, метотрексата с инфликсимабом.

Метотрексат""/

Лечебная физкультура

Физиотерапевтические процедуры (электрофорез нестероидных противовоспалительных средств, фонофорез гидрокортизона, аппликации димексида)

Санаторно-курортное лечение в периоде ремиссии или при незначительной активности;
Лазерное облучение пораженных суставов при незначительной или умеренной активности.

Применение ортезов – приспособлений из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении.

Протезирование коленных и тазобедренных суставов, хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Источник

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой наиболее частое воспалительное заболевание суставов. В северо-европейской популяции его встречаемость достигает более 1%. Ревматоидный артрит представляет собой системное аутоиммунное заболевание, основным признаком которого является воспаление синовиальных оболочек суставов. В отсутствии специфической терапии он характеризуется неумолимым прогрессирующим течением, хотя периоды ярких клинических проявлений чередуются с периодами относительного улучшения. Последствиями ревматоидного артрита является деградация суставного хряща, с последующей эрозией кости, приводящие к значительному разрушению сустава с потерей его функции. Кроме клиники деформирующего артрита, у 20% больных отмечаются внесуставные проявления заболевания.

Иммунологическое обследование особенно актуально на ранних стадиях болезни, когда серологическое обследование явлется единственным доступным методом объективизации клинических предположений Часто нетипичная клиническая картина в начале заболевания, например олигоартрит и отсутствие костных эрозий, несмотря на длительность жалоб пациента, а также тот факт, что применение активной терапии в дебюте заболевания может замедлить быстрое развитие деформаций суставов, делают лабораторные тесты чрезвычайно ценным инструментом дифференциальной диагностики в дебюте РА. Важно подчеркнуть, что корректный диагноз РА, поставленный на раннем этапе является основной проведения эффективной иммуносупрессивной терапии.

Ревматоидный фактор.

Дешевизна и доступность определения ревматоидного фактора (РФ) делают его первым серологическим тестом в обследовании пациентов с заболеваниями суставов. Выявление РФ в клинических лабораториях основано на использовании методов латекс-агглютинации и турбидиметрии. Хотя турбидиметрия представляет более чувствительный метод, однако ее сравнительно высокая чувствительность снижает специфичность обследования. Считаем целесообразным использовать в качестве скрининга латексный метод определения РФ, что значительно удешевляет обследование больных. При этом чувствительность латексного теста должна составлять не более 20-25 МЕ/мл. Положительные результаты латексных тестов может быть подтвержден количественными турбидиметрическими методами.Дополнительным методом серологической диагностики ревматоидного артрита является определение ревматоидного фактора (РФ) класса IgA, методом иммуноферментного анализа.

Отсутствие РФ при первом обследовании не исключает диагноза серонегативного РА. Однократное определение РФ на ранней стадии РА, принесшее отрицательный результат, недостаточно для того чтобы исключить ранний РА. Если диагноз РА подозревается или даже клинически подтвержден при отрицательном результате теста по определению РФ, требуются повторное определения его титра через 12 месяцев для определения серопозитивной формы этого заболевания. Этот срок приблизительно соответствует времени обновления пула плазматических клеток, способных синтезировать аутоантитела. Если же будет получен положительный результат, то нет реальных предпосылок повторять определение РФ с течением времени, если только не проводится биологическая терапия. В случае длительной ремиссии заболевания титры РФ снижаются ниже детектируемых. Надо отметить, что большое время полужизни сывороточного иммуноглобулина, а также постоянство иммунных ответов не позволяет использовать серологические маркеры для мониторинга течения заболевания, поэтому для мониторинга рекомендуется использовать острофазовые реактанты (СОЭ и/или СРБ), а также маркеры деструкции костной и хрящевой ткани.

Антицитруллиновые антитела.

В диагностике раннего РА необходимо всегда дополнять выявление РФ выявлением антицитруллиновых антител (АЦА). Среди антицитруллиновых антител наилучшими клинико-лабораторными параметрами обладают антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП/anti-CCP) и антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (АМЦВ/anti-MCV) .

Наибольшей чувствительностью при обследовании пациентов всех категорий обладает совместное выявление ревматоидного фактора и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ/MCV) — скрининг ревматоидного артрита. АМЦВ/MCV более чувствительный маркер ревматоидного артрита и чаще отмечается у пациентов РА серонегативных по ревматоидному фактору. При использовании сочетания РФ и анти-MCV у 85-95% больных РА удается выявить, по крайней мере, одну из разновидностей этих антител, а отсутствие всех маркеров свидетельствует об исключении диагноза РА на любом этапе этого заболевания.

Благодаря высокой специфичности наилучшими параметрами для ранней диагностики обладают антитела к циклическому цитруллиновому петиду( АЦЦП/ССР), так как их выявление имеет высокий фактор риска, т.е. его обнаружение повышает вероятность заболевания в 15 раз и обладает очень высоким предсказательным значением положительного результата. Рекомендуется использовать определение АЦЦП при проведении дифференциального диагноза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний (СКВ, псориатического артрита и других сернегативных артропатий, подагры).

Для оценки прогноза мы используем выявление антикератиновых антител (АКА). Ряд исследований, проведенных в нашей лаборатории, указывает на то, что АКА предсказывают развитие деструктивного процесса в суставах и пациенты с высокими титрами АКА требуют более активной иммуносупрессивной терапии. Высокоспецифическим маркером РА являются антиперинуклеарные антитела, также относящиеся к группе АЦА, выявляемые с помощью непрямой иммунофлюоресценции на субстрате пищевода крысы.

HLA генотипирование при ревматоидном артрите.

Нужно отметить, что РА ассоциирован с определенными аллелями HLA. HLA гены являются частью главного комплекса гистосовместимости и принимают активное участие в формировании иммунного ответа. Эти гены представлены в организме в гаплоидном наборе и, соответственно, могут являться гомо- или гетерозиготой. Для ранней диагностики РА необходимо выявление генов локуса HLA-DRB1. Наиболее значимыми среди них являются гены из групп DRB1*01 и DRB1*04, т.к. в экспрессированных молекулах содержат SE (общий эпитоп), презентирующий циклический цитруллинированный пептид клеткам иммунной системы. У больных РА, несущих гены группы DRB1*01, а именно аллельный ген DRB1*01:01, который составляют 86% от аллельной группы чаще развивается серопозитивный РА с быстрой деструкцией суставов. Наличие этого гена в геноме обязательно, однако недостаточно для развития серопозитивного РА у человека. Группа аллельных генов HLA-DRB1*01 отмечается у 29% пациентов с серопозитивным РА, сопровождающимся антителами к цитруллированным антигенам и ревматоидному фактору.

Степень деструкции хряща.

Определение концентрации хрящевого олигомерного белка (СОМР) позволяет оценить степень деструкции хряща. Сывороточная концентрация СОМР может использоваться как ранний и перспективный маркер ремоделирования суставного хряща. Высокие концентрации COMP указывают на быструю деструкцию хрящевой ткани при остеартрите и других хронических артритах. Исследование уровня СОМР следует использовать при мониторинге эффективности терапии ревматоидного артрита и остеоартроза. Одновременное определение маркеров хрящевой деструкции и воспаления позволяет проводить адаптировать терапию заболеваний суставов с учетом варианта поражения и скорости разрушения суставного хряща.

В качестве дифференциального диагноза диагноза РА часто рассматриваются серонегативные спондилоартропатии.

Серонегативные спондилоартропатии.

Антиген HLAB27 встречается у большинства лиц заболевших серонегативными спондилоартропатями. Эта разнородная группа заболеваний, в которую входят: анкилозирующий споднилит, псориатический артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, артрит при воспалительных заболеваниях кишечника, рецидивирующем увеите, ювенильном ревматоидном артрите. В клинической симптоматике всех этих заболеваний отмечается артрит периферических суставов и суставов осевого скелета, кроме того при этих заболеваниях обычно не находят ревматоидный фактор и другие аутоантитела, именно последний феномен позволяет назвать их «серонегативными». Совокупная встречаемость этих заболеваний в популяции составляет около 0,5%, что позволяет отнести их к часто встречающимся аутоиммунным заболеваниям.

Продукты генов системы HLA (человеческие лейкоцитарные антигены), расположенной на 6 хромосоме, захватывают и представляют чужеродные антигены в иммунной системе, что приводит к запуску специфических иммунных ответов. Гены этой системы отличаются разнообразием, что обеспечивает контроль всех иммунных ответов, в том числе аутоиммунных. Причиной индукции ряда аутоиммунных заболеваний являются определенные аллели (варианты) генов системы HLA, которые перекрестно презентируют экзогенные анитигены аутореактивным лимфоцитам.

Роль молекулы HLAB27 в патогенезе серонегативных спондилоартропатий окончательно не установлена. Основной гипотезой является «молекулярная мимикрия» антигенов, в результате которой молекулы HLA-B27 извращенно презентируют антигены ряда бактерий желудочно-кишечного или урогенитального трактов с развитием аутоиммунной реакции. Существует несколько аллельных изоформ HLAB27, однако все они с равной степенью связаны с серонегативными спондилоартропатиями.

Кристаллопатии и подагра.

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Прямое обнаружение кристаллов возможно при проведении исследования суставной жидкости. Тонкие игловидные кристаллы моноурата натрия могут быть расположены внутри и внеклеточно. При исследовании в поляризованном свете они могут быть идентифицированы благодаря характерному отрицательному двойному лучепреломлению.

Другой формой микрокристаллического артрита является псевдоподагра, которая сопровождается формированием кристаллов пирофосфата кальция. Кристаллы образуются под действием фермента нуклеозидтрифосфат пирофосфорилазы, который при остеоартрозе синтезируется в суставном хряще. В отличии от моноурата натрия, кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче, ромбовидной формы и обладают положительным двойным лучепреломлением.

Документы

Источник