Ревматоидный артрит интерферон гамма

R.M. Balabanova, O.N. Yegorova

Благодаря
достижениям молекулярной биологии
уточняются наши представления о
патогенетических механизмах
ревматических заболеваний (РЗ). При
лечении РЗ используются так
называемые препараты,
воздействующие на болезнь, которые
в той или иной мере влияют и на
иммунные процессы.
Однако
развитие достаточно серьезных
побочных реакций при использовании
этих препаратов ограничивает
возможность их применения при РЗ.
Сейчас
наметилось несколько подходов к
решению этой проблемы: создание
моноклональных антител (МКАТ) к
рецепторам Т-, В-лимфоцитов,
антигенпрезентирующих клеток, МКАТ
к СД18 и СД54, МКАТ к цитокинам; поиск
естественных ингибиторов
цитокинов; использование
цитокинов, в том числе
рекомбинантных интерферонов (ИФН).
К
настоящему моменту получены
обнадеживающие результаты
клинического использования ИФН при
РЗ. Наш опыт применения
рекомбинантных форм a- и g-ИФН
при РЗ согласуется с этими данными.

Advances in molecular biology form a true
notion of the pathogenetic mechanisms of rheumatic diseases (RD).
To treat the latter, the drugs which affect the disease itself,
as well as immune processes in some way or another are used.
However, many serious side effects due to the use of these agents
restrict their application in RD. Nowadays there are several
evident approaches to solving this problem: the advent of
monoclonal antibodies (MAb) to the receptors of T and B
Iymphocytes, antigen-presenting cells, MAb to CD18 and CD54 and
those to cytokines; search for natural cytokine inhibitors, the
use of cytokines, including recombinant interferons (IFN).
The encouraging results of clinical use of IFN in RD have been
obtained to date. The authors’ findings while using the
recombinant forms of a- and g- interferons in RD are in agreement with these data.

В лекарственной терапии
ревматических заболеваний (РЗ) за
последние годы достигнуты
определенные успехи за счет
расширения арсенала лекарственных
препаратов и рационализации схем
терапии, однако данные
относительно роли цитокинов в
процессах иммунного и неиммунного
воспаления диктуют необходимость
поиска новых путей
патогенетической терапии РЗ.

Система
интерферона и цитокинов при РЗ

  Несмотря на
очевидное клиническое своеобразие
РЗ, имеются общие закономерности
развития патологического процесса,
в котором ведущая роль отводится
цитокинам иммунных и неиммунных
клеток: Т- и В-лимфоцитов,
нейтрофилов, мононуклеарных
фагоцитов, вызывающих деструкцию
ткани [1]. Повреждение ткани идет либо прямым
путем посредством цитотоксических
реакций, либо косвенным — через
активацию аутореактивных и
воспалительных клеток,
индуцирующих продукцию
воспалительных цитокинов, протеаз
и других компонентов, участвующих в
реакции воспаления [1]. Так, при ревматоидном
артрите (РА) тканевая деструкция
изначально появляется в участке,
где Т-лимфоциты тесно контактируют
с моноцитами и фибробластподобными
синовиальными клетками, что
предполагает прямой контакт
клеток. В то же время
активированные Т-лимфоциты,
получившие сигнал от
антигенпрезентирующих клеток,
начинают секретировать цитокины,
действие которых проявляется как in
situ, так и через систему
микроциркуляции.
  Известно более 80 цитокинов, в том
числе интерлейкины (ИЛ), фактор
некроза опухоли (ФНО),
колониестимулирующий фактор,
интерфероны (ИФН) и др.
  В поддержании гомеостаза
макроорганизма наряду с иммунной
большая роль отводится системе ИНФ,
которая помимо специфического
(противовирусного) оказывает и
иммуномодулирующее воздействие,
проявляющееся регуляцией
экспрессии генов главной системы
гистосовместимости, модуляцией
клеточной дифференцировки и
созревания, подавлением
пролиферации клеток, а также
влияющее на эндокринную систему [2].
  Имеются данные, указывающие на
взаимодействие системы иммунитета
и ИФН. Так, ФНО и g-ИНФ потенцируют
действие друг друга в отношении
стимуляции миграции нейтрофилов и
секреции кислородных радикалов [3]. b-ИЛ-1 и
ФНО индуцируют синтез 26 кД белка,
который является b-ИФН, он же – ИЛ-6 [4].
Предобработка макрофагов a-, b-, g-ИФН
способствует гиперпродукции ИЛ-1
этими клетками, что может объяснить
лихорадочную реакцию организма в
ответ не введение ИФН [5].
  Существует прямая и обратная
связь между синтезом ИЛ-2 и g-ИФН, в
то же время g-ИФН индуцирует
секрецию ИЛ-2 активированными
Т-клетками [6]. ИФН способен
ингибировать дифференцировку
В-клеток, в то же время стимулируя
их пролиферативный ответ [2].
  Интересны данные о том, что g-ИФН
наряду с ИЛ-4 подавляет
цитокинстимулированную резорбцию
костной ткани, оказывая
кальцитонинподобное ингибиторное
действие на зрелые остеокласты [1].
  Исследование особенностей
системы ИФН при РЗ позволило нам
выявить сходные изменения
ИФН-статуса при РА, системной
красной волчанке (СКВ) и болезни
Бехчета (ББ): гипопродукцию
лейкоцитами in vitro a-ИФН у 89% больных РА И
СКВ и у 60% пациентов с ББ, выраженное
угнетение выработки g-ИФН у 96% больных РА и
СКВ и у 80% больных ББ,
гиперпродукцию сывороточного ИФН
при РА и СКВ, тестируемого как a-кислотолабильный
ИФН – a-КЛИ (О.Н.Щегловитова и
А.Н. Кулиева, 1989). Аналогичные
результаты получены Hooks и соавт.
(1979), обнаружившими в сыворотке
больных СКВ, РА и пациентов
синдромом Шегрена повышенный
уровень сывороточного ИФН,
представленного высоким
содержанием a-КЛИ, на фоне
гипопродукции a- и g-ИФН (J. Barnier и соавт., 1984;
Y. Kim и соавт., 1987).
  Исследователи расходятся в
оценке способности лейкоцитов к
продукции ИНФ в ответ на
специфическую индукцию.
   Так, Т. Stolzenburg и соавт. (1988) при
исследовании сыворотки больных РА,
СКВ, системной склеродермией (ССД),
болезнью Рейтера (БР) и
остеоартрозом (ОА) выявили дефект
продукции g- ИФН у пациентов с СКВ,
РА, ССД, а при БР и ОА уровень
исследуемого ИФН не был изменен.
Другие, напротив, отмечают снижение
продукции a-ИФН у пациентов с СКВ и
РА (A. Renter и соавт., 1989; M. Seitz, 1987).
  Вышеизложенное свидетельствует
о том, что в комплексную терапию РЗ
необходимо включать препараты,
способные модулировать иммунный
ответ пациента и восстановить
нормальное функционирование
системы ИНФ.

Препараты
ИНФ в лечении РЗ

Существующие и
широко используемые в клинической
практике медицинские препараты ИФН
делятся по типу активного
компонента на a, b и g, а также по
технологии получения и времени
создания – на природные (ИФН I
поколения) и рекомбинантные (ИФН II
поколения).
  Человеческий лейкоцитарный ИФН
(ИФН I поколения) впервые был
использован при СКВ; ряд
исследователей (В.А. Галенок, 1971; О.В.
Синяченко, 1975; З.С. Алекберова и
соавт., 1980) показали положительное
влияние этого препарата на течение
кожного васкулита, люпус-нефрита.

Схема острой фазы воспаления при
ревматическом поражении сустава.

  Ранее была предпринята попытка
лечения человеческим
лейкоцитарным ИФН больных РА, что
способствовало уменьшению
длительности утренней скованности,
числа воспалительных суставов и
некоторому снижению активности
процесса по данным лабораторных
исследований (Р.М. Балабанова и
соавт., 1988; M. Peddinani и соавт., 1986).
  Однако невозможность полной
технической очистки и связанные с
этим выраженные побочные явления,
опасность ВИЧ-инфекции, а также
дефицит сырья — лейкоцитов
донорской крови ограничивали
применение ИНФ I поколения.
  Разработан способ продукции,
выделения и очистки
генно-инженерными методами
различных препаратов ИФН:
   a2а-ИФН — реаферон,
виферон, роферон-А;
   a2в-ИФН — интрон-А,
инрек, реальдирон;
   a2с-ИФН — берофор;
   b-ИФН – ферон;
   g-ИФН — инфлаген,
полиферон, имукин.
  К настоящему времени проведено
большое число открытых,
плацебо-контролированных и
пролонгированных (12 мес) испытаний,
свидетельствующих об
эффективности препаратов ИФН.
  Исследователи использовали
различные способы (подкожный,
внутримышечный, ректальный) и схемы
(ежедневно, прерывистыми курсами и
др.) введения, а также разные дозы
препаратов — от 40 000 до 9000000 МЕ.
  G. Firestein и соавт. (1987) при
использовании рекомбинантного g-ИФН в
дозе 1 800 000 МЕ/сут у 12 больных РА
наблюдали улучшение лишь у двух. У 6
пациентов имела место выраженная
лихорадочная реакция. Е. Lemmel и
соавт. (1988) предприняли попытку
лечения больных РА рекомбинантным g-ИФН в
сравнительно низких дозах (40 000 МЕ 1
раз в неделю), что позволило
получить положительный эффект у
половины больных и избежать
побочных реакций, однако
выраженного иммунологического
эффекта не отмечалось. В Германии в
1996 г. было проведено многоцентровое
испытание g-ИФН (полиферона) при
подкожном введении 2 000 000 МЕ по 7
инъекций в течение 3 нед, в
последующие 4 нед по 3 инъекции в
неделю (через день) и еще 5 нед по 2
инъекции в неделю. В результате
проведенной терапии отмечено
снижение утренней скованности,
уменьшение числа воспалительных
суставов, снижение
иммунологической активности.
  При ювенильном РА a-ИФН (реаферон), который
применяли ректально не более 2 000 000
МЕ/сут в сочетании с
антиоксидантами первые 10 дней
каждые 12 ч, далее 3 раза в неделю
однократно в течение 6 мес,
способствовал уменьшению
системных проявлений,
положительной динамике суставного
и ИНФ-статуса, нормализации
лабораторных показателей (Н.Н.
Кузьмина и М.К. Щербакова, 1991).
  В последнее время в литературе
появились сообщения о применении
рекомбинантных форм ИНФ при ББ. Так,
G. Fierlback и соавт. (1989) выявили
обратную корреляцию между
активностью ББ и уровнем
эндогенного ИФН, что дало основание
применять g-ИФН для лечения этого
заболевания; препарат назначали в
дозе 100 мкг подкожно ежедневно в
течение 2 нед 10 больным, затем в той
же дозе раз в неделю. В результате
терапии исчезли афты у 4 из 8
больных, папулезные высыпания или
узловатая эритема у 4 из 7,
полиартралгии у 3 из 4 больных.
Наиболее устойчивыми к лечению
оказались глазные проявления, не
исчезнувшие ни у одного из 4
больных. Vedat Hamuryudan и соавт. (1994) также
использовали для лечения 20
пациентов с ББ a2в-ИФН в дозе 5 000
000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 нед,
затем в той же дозе 1 раз в неделю в
течение 10 нед. Отмечено выраженное
влияние на суставной синдром и
слабое — на течение язвенного
васкулита.
  J. Sanchez-Roman и соавт. (1995) применяли a2в-ИФН
у 2 больных с кишечной формой ББ в
дозе 5 000 000 МЕ/день в течение 12 дней,
затем в той же дозе еженедельно. На
фоне лечения нормализовался
абдоминальный симптом, что
подтверждено колоноскопией,
уменьшились или исчезли
генитальные афты.
  С середины 80-х годов мы проводим
открытое неконтролированное
лечение больных РА и СКВ
рекомбинантными формами ИФН: g-ИФН
(реафероном, реальдироном) и g-ИФН
(инфлагеном) производства фирмы
“Biofa”, Литва, в комбинации как с
нестероидными
противовoспалительными
препаратами, так и со средствами,
воздействующими на заболевание,
преимущественно с
цитостатическими
иммунодепрессантами и
кортикостероидами (при СКВ),
используя различные схемы и дозы
введения:

•   внутримышечное
  введение 1 000 000 МЕ a-
  или g-ИФН через день 1
  мес, в последующие 2 мес — 1 раз в
  неделю;
•   внутримышечно
  по 3 000 000 МЕ a- или g-ИФН
  по вышеописанной схеме;
•   3 000 000 МЕ
  внутривенно через день 10
  инъекций, а затем в качестве
  поддерживающей терапии 1 раз в
  неделю внутримышечно;
• 3 000 000 МЕ
  внутривенно 3 дня подряд (по
  типу пульс-терапии) с
  интервалом 1 мес.
• 3 000 000 МЕ
  внутривенно 3 дня подряд, затем
  в течение 1 мес та же доза 1 раз в
  неделю внутримышечно, курсы
  повторяются.

  Включение
рекомбинантных форм ИФН в
комплексную терапию РА и СКВ в
первую очередь способствовало
нормализации ИФН-статуса и за счет
этого препятствовало обострению и
развитию хронических
интеркуррентных инфекций. Нами
отмечено уменьшение частоты
побочных реакций, особенно при
использовании цитостатических
иммунодепрессантов.
  Эффект проводимой терапии
выразился в уменьшении системных
проявлений и положительной
динамике суставного статуса при РА
и регрессии периферического
васкулита, люпус-нефрита при СКВ.
   Оценивая отдаленные результаты
терапии ИФН у больных РА и СКВ, мы
отметили недостаточность
однократного курса лечения этими
препаратами: у 53% больных
возобновились
респираторно-вирусные и другие
инфекции, у 20% развились осложнения
терапии иммунодепрессантами, у 55%
заболевание приняло типичное
течение. У 87,8% больных, получавших
повторные курсы препаратов ИФН (22 с
РА и 12 с СКВ), удалось
стабилизировать активность
процесса.
   К настоящему моменту нами
получены обнадеживающие
результаты применения реальдирона
или инфлагена при ББ, ССД и синдроме
Шегрена, однако для окончательной
оценки роли ИФН-терапии при этих
заболеваниях необходимо
дальнейшее накопление
клинического материала.
  При введении ИФН, как и при
использовании других
биологических препаратов,
наблюдаются в основном
гриппоподобные побочные реакции.
  К настоящему времени еще не
сформировалось единое мнение о
целесообразности использования
ИФН в комплексной терапии РА, что
объясняется малой доступностью
этих препаратов для широкого круга
практикующих ревматологов. Однако
исследования в этом направлении
необходимы, так как становится
возможным использование
селективных иммуномодулирующих
препаратов, биологических
иммуномодуляторов.

Литература:

  1. Dayer IM, Burger D.
Rheumat in Europe 1995;12:24-6.
   2. Ф.Е. Ершов. Система интерферона
в норме и при патологии. – М.,:
Медицина, 1996;11-120.
  3. Old LJ. Science 1985;230:630.
  4. Van Damme J., Opdenakker G., Simpson RJ. et al. Exp
Med 1987;165:515-21.
  5. Dinarello Ch. A. Horizon in cytokine research. The 3d
Internat. Mochida memor. symp. — Tokyo, 1993;49.
  6. Staeheli P, Horisberger MA, Haller O. Virology
1984;132:456-68.