Ревматоидный артрит лечение плаквенилом

Лечение ревматоидного артрита (РА) на современном этапе предполагает назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в ранние сроки болезни, в идеале — сразу после установления диагноза [1]. В этой связи были пересмотрены диагностические критерии РА, предложенные Американским колледжем ревматологов (АКР) в 1987 году [2]. Эти критерии диагностики РА включали признаки, которые выявляются в дебюте болезни примерно у 1/4-1/3 больных — эрозии головок суставных костей, выявление в сыворотке крови ревматоидного фактора (РФ). В настоящий момент предлагаются новые критерии, ориентированные на как можно более раннее установление диагноза и начало терапии БПВП. В эти критерии включены 4 группы параметров: семиотика суставного поражения, длительность симптомов, наличие или отсутствие РФ и/или антител к циклическому цитрулиннированному пептиду (АЦЦП), уровень СОЭ и/или С-реактивного белка (СРБ) (табл. 1). Варианты каждого параметра оцениваются в баллах. При сумме баллов ? 6 устанавливается диагноз РА, что позволяет начать терапию БПВП. Учитывая, что предложенные критерии еще не прошли испытания временем, оговаривается, что терапию БПВП следует начинать осторожно. И РА, и диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) могут дебютировать симметричным полиартритом с небольшой утренней скованностью, отсутствием достоверных лабораторных маркеров (например, антинуклеарного фактора и др.).

Плаквенил давно используется в лечении различных ревматических заболеваний, в первую очередь больных РА и системной красной волчанкой (СКВ). Еще в конце XIX века английский врач J.P. Payne впервые выявил клинический эффект хинина при красной волчанке. Тем не менее препарат до сих пор продолжают достаточно широко использовать при СКВ. В лечении РА аминохинолиновые препараты в настоящее время стали применять реже. Несмотря на разнообразие механизмов противовоспалительного действия Плаквенила, включающее подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-?), ингибицию разрушения хряща, индуцированного ИЛ-1, подавление синтеза интерферона ? активированными Т-лимфоцитами, что в определенной степени будет модифицировать активность воспалительного процесса [3-7]), медленное развитие эффекта препарата (до 6 месяцев), меньшая выраженность противовоспалительного эффекта поставила его в группу препаратов 2-й линии после более быстро и активно действующих цитостатиков.

В 2008 году АКР опубликовал обновленное соглашение по использованию БПВП и генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) [8]. Авторы предлагают при выборе БПВП учитывать основные параметры РА:

1. Длительность РА, которая подразделяется на 3 группы: ранний РА — длительность болезни <6 месяцев, средняя длительность болезни 6-24 месяца и устоявшийся (длительный) РА при длительности симптомов более 24 месяцев.

2. Активность болезни, которая подразделяется при помощи различных индексов (табл. 2 и 3).

3. Прогностически неблагоприятные признаки: активная болезнь (большое число болезненных и припухших суставов), наличие эрозий на ранней стадии, повышение РФ и/или АЦЦП [9,10], повышение СОЭ и/или СРБ [11,12].

Плохой прогноз при РА означает рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, утрату функции и увеличение смертности, а также увеличение риска необходимости проведения хирургических операций на суставах. В соответствии с рекомендациями АКР (2008) [8] лечение БПВП проводится в виде монотерапии или двойных и тройных комбинаций (рис. 1А,Б,В) в зависимости от длительности терапии и наличия факторов неблагоприятного прогноза. Терапия БПВП, по мнению авторов, может начинаться или проводиться на этапах болезни в виде монотерапии, двойных, тройных комбинаций БПВП. В соответствии с рекомендациями АКР 2008 года Плаквенил (ПЛ) назначается больным без признаков неблагоприятного прогноза и при длительности РА ?24 месяца в виде монотерапии. При более высокой активности и/или при наличии факторов неблагоприятного прогноза Плаквенил предлагают использовать в комбинации с другими БПВП.

Двойная комбинация БПВП — используется при высокой активности РА у больных с наличием признаков плохого прогноза [13,14]. Комбинация метотрексата (МТ) и ПЛ рекомендуется при большой длительности РА и низкой активности (уровень доказательности С). Комбинацию метотрексата (МТ) и лефлуномида (Леф) рекомендуется назначать при средней длительности (>6 месяцев) и наличии факторов плохого прогноза, а проводить терапию так долго, как долго будет сохраняться высокая активность [15]. МТ в комбинации с сульфасалазином (СС) предлагается назначать при любой длительности РА, высокой активности, наличии признаков плохого прогноза (уровень доказательности А для длительности РА < 6 месяцев и более 24 месяцев; уровень доказательности С для средней длительности РА) [13,16-18]. Комбинация СС и ПЛ в соответствии с этими рекомендациями используется только в одной ситуации: средняя длительность РА (6-24 месяца) с высокой активностью, но без наличия признаков плохого прогноза.

Тройная комбинация БПВП — МТ+ПЛ+СС — назначается при наличии факторов плохого прогноза и при умеренной/высокой активности болезни не зависимо от длительности болезни [13,18].

Другие БПВП являются препаратами 2 и 3-й линии и используются при неэффективности или непереносимости этих 4-х БПВП (метотрексат, лефлуномид, Плак­венил, сульфасалазин).

Большинство комбинаций БПВП подбирались эмпирически или предлагались в ходе клинических испытаний новых лекарственных средств. Комбинации глюкокортикоидов (ГК), СС, МТ и аминохинолиновых препаратов оценивались при развернутой и ранней стадиях РА [18-20]. В части этих исследований было показано, что некоторые (но не все) комбинации препаратов с малым молекулярным весом более эффективны, чем монотерапия. Комбинация МТ и СС не выявила преимуществ перед изолированным назначением МТ [19]. Более того, некоторые комбинации ассоциируются с увеличением токсичности лечения, как, например, комбинация МТ и лефлуномида приводит к увеличению частоты тяжелых реакций непереносимости со стороны печени [20], а комбинация МТ и СС — к увеличению частоты развития фолиево-дефицитной анемии у больных РА [18]. Jansen и соавт. [21] также отметили и отсутствие нарастания эффекта при комбинации МТ и СС и увеличение токсичности такой комбинации.

Предполагалось, что комбинация БПВП будет способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и уменьшению токсичности по сравнению с монотерапией базисным препаратом [22]. Кроме того, назначение 2-го БПВП может помочь уменьшить развитие резистентности к ранее назначенному БПВП [22,23]. Известно, что для многих БПВП длительность непрерывного приема для 50% больных составляет 1-2 года [24]. Исключением является МТ: более половины больных, начавших лечение этим препаратом, продолжают принимать его в течение 5 лет [24]. По данным литературы следует, что для уменьшения частоты побочных эффектов должны использоваться препараты с минимальной токсичностью и хорошей длительной переносимостью.

Нами сравнивалась комбинация МТ и ПЛ с монотерапией МТ в 12-месячном открытом исследовании. Наш выбор препаратов для комбинации основывался на известной относительно низкой токсичности МТ и ПЛ в лечении РА, доступности этих препаратов для больных. Монотерапию МТ (7,5-12,5 мг/нед.) получали 26 больных и 21 получал комбинированную терапию МТ в таких же дозах и ПЛ (200 мг/сут.) [25]. Из них 12 больных начали прием МТ и ПЛ одновременно, а 9 больных Плаквенил был присоединен к ранее проводимой и недостаточно эффективной терапии МТ.

В таблице 4 представлены количественные параметры, отражающие активность РА через 6 и 12 месяцев лечения. Как видно из таблицы 4, к 6 месяцам лечения клиническое улучшение наблюдалось в обеих группах больных и проявлялось в достоверном снижении большинства анализируемых показателей (9 из 10 в I группе и 8 из 10 — во II). При этом в I группе отмечено наиболее значимое уменьшение болезненности в мелких и крупных суставах, припухлости в крупных суставах и СОЭ (p<0,001). Во II группе наиболее отчетливо (p<0,001) уменьшились боль и болезненная пальпация в крупных суставах, достоверного снижения СОЭ в этой группе через 6 месяцев не отмечено. При продолжении лечения до 12 месяцев в группе получавших МТ у 7 (39%) больных отмечалось усиление выраженности ряда признаков воспаления суставов, в большинстве случаев в пределах одной степени активности. Чаще всего отмечалось увеличение болей и припухлости в мелких суставах, так что в целом на группу достоверно снижались только 4 из 10 показателей. При использовании комбинации МТ и ПЛ через 12 месяцев нарастание выраженности параметров поражения суставов (также в пределах одной степени активности) было лишь у 3 (20%) больных. В целом во II группе сохранялось достоверное снижение 8 из 10 показателей. Степень положительного влияния на припухлость крупных и мелких суставов даже нарастала (p<0,001).

Таким образом, в первые 6 месяцев монотерапия МТ приводила к более выраженному влиянию на параметры воспаления в суставах, но при продолжении лечения отмечалась нестабильность эффекта и уменьшение числа достоверно снизившихся параметров. Комбинированная терапия МТ и ПЛ продемонстрировала более стабильное влияние на показатели воспаления суставов. Количественная оценка динамики числа эрозий в мелких суставах кистей и стоп, проведенная модифицированным методом Шарпа, показала, что и монотерапия МТ, и комбинация МТ с ПЛ замедляла прогрессирование эрозивного артрита через 12-24 месяца непрерывной терапии.

Следует отметить, что переносимость комбинированного применения МТ и ПЛ не была лучше, чем монотерапия МТ. В I группе побочные проявления мы наблюдали у 35% больных, а во II — у 57%. Отмена терапии из-за непереносимости произведена соответственно у 2 (22%) и 3 (33%) больных. Наибольшая частота симптомов непереносимости отмечена в первые месяцы лечения. При этом и среди больных, получавших комбинацию МТ и ПЛ, наиболее часто наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (у 58% больных), что противоречит данным J. Fries и соавт. о лучшей переносимости комбинации этих базисных препаратов [26]. При последовательном назначении МТ и ПЛ (с разрывом в 3 и более мес.) частота побочных эффектов была несколько ниже, чем при одновременном их назначении, что уже отмечалось другими авторами [27,28]. В литературе наряду с уменьшением гепатотоксичности МТ при его комбинации с ПЛ [26] отмечают увеличение продолжительности ремиссии после отмены препарата и сокращение частоты и длительности обострений [22]. Описано и уменьшение биодоступности МТ при комбинированном использовании его с ПЛ [29], что диктует необходимость приема ПЛ в те дни, когда МТ не принимается, что может увеличить эффективность терапии.

Таким образом, комбинация МТ и ПЛ оказывает более стабильный эффект во времени. Плаквенил может присоединяться к терапии МТ при появлении признаков так называемой вторичной неэффективности (снижении эффекта), что позволяет сохранить достигнутое улучшение. При достижении ремиссии на фоне комбинации МТ и ПЛ возможна отмена МТ и сохранение терапии ПЛ, что позволяет пролонгировать ремиссию.

Суммируя данные литературы и собственный опыт, можно сформулировать следующие показания для назначения Плаквенила при РА:

1. Монотерапия: ранняя стадия суставного поражения (недифференцированный артрит).

2. Монотерапия: ранняя стадия РА при низкой активности и отсутствии признаков неблагоприятного прогноза.

3. Комбинированная терапия: снижение эффекта МТ либо недостаточность эффекта (улучшение по критериям АКР >20% и менее 50%).

4. Комбинированная терапия: достижение минимальной активности РА и недостаточная переносимость МТ.

5. Комбинированная терапия: достижение ремиссии РА и отмена МТ после 6 месяцев комбинации его с ПЛ.

Литература

1. ACR Subcommittee of Rheumatoid Arthritis Guidelines «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 up» Arthr. Rheum., 2002, 46:328-346

2. Arnrett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988;31:315-324

3. Picot S. «Chloroquine inhibits tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro» J. Infect. Dis., 1991, V.164:830-831

4. Baker D.G., Baumgarten D.F., Dwyer J.P. «Chloroquine inhibits of production of mononuclear cell factor by inhibits of lectin binding» Arthr. Rheum., 1984, V.27: 888-896

5. Rainsford K.D. «Effects of anti-inflammatory drugs on catabolic-induced cartilage destruction in vitro».

6. Sperber K., Quraishi H., Kalb T.H., et.al. «Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukine 1 alpha (IL-1 alpha) and interleukine 6 in human monocyte and T cell» J. Rheum., 1993, V.20: 803-808

7. Landewe R.B.M., Dijkmans B.A.C., van der Woude F.J., et.al. «Long-term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 1994, V.37 (suppl): S-361

8. Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. et.al. «American College of Rheumatology 2008 ations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis» Arthr. Care and Res., 2008, 59: 762-784

9. Agrawal S, Misra R, Aggarwal A. «Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA» Clin. Rheumatol., 2007, 26: 201-204.

10. Ates A, Kinikli G, Turgay M, Akay G, Tokgoz G. «Effects of rheumatoid factor isotypes on disease activity and severity in patients with rheumatoid arthritis: a comparative study» Clin Rheumatol., 2007, 26: 538-545.

11. Emery P, Breedveld FC, Dougados M. et.al. «Early referral ation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide» Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 290-297.

12. Gossec L, Dougados M, Goupille P. et al. «Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study» Ann. Rheum. Dis., 2004, 63: 675-680.

13. Hurst S, Kallan MJ, Wolfe FJ. et.al. «Methotrexate, hydroxychloroquine, and intramuscular gold in rheumatoid arthritis: relative area under the curve effectiveness and sequence effects» J. Rheumatol., 2002, 29: 1639-1645.

14. Strand V, Cohen S, Schiff M. et al., and the Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. «Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate» Arch. Intern. Med., 1999, 159: 2542-2550.

15. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM. et al. «Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis» [ erratum appears in Lancet 1998; 351:220]. Lancet, 1997, 350: 309-318.

16. Kremer J. et.al. Combination leflunomide and methotrexate therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing methotrexate therapy: open label extension of a randomized, double-blind placebo controlled trial. J. Rheum., 2004, 31: 1521-31.

17. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL. et al, and the European Leflunomide Study Group. «Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial» Lancet, 1999, 353:259-266.

18. O’Dell J.R., Leff R., Paulsen G. et.al. «Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulphasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year randomized, double-blind, placebo-controlled trial» Arthr. Rheum., 2002, 46: 1164-1170

19. O’Dell J.R. «Conventional DMARD option for the patients with a suboptimal response of methotrexate» J. Rheum. Suppl., 2001, 62: 21-26

20. Weiblatt M.E., Dixon J.A., Falchuk K.R. et.al. «Serious liver disease in a patient receiving methotrexate and leflunomide» Arthr. Rheum., 2000, 43: 2609-2611

21. Jansen G., van der Heijden J., Oerlemans R. et.al. «Sulphasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 2004, 50: 2130-2139

22. Paulus H.E. «Protocol Development for combination therapy with disease-modifying antirheumatic drugs» Sem. Arthr. Rheum., 1993, V.23, Suppl. 1: 19-25

23. Farr M., Bacon P.A. «How and when combination therapy should be used? The role of an anchor drug» Brit. J. Rheum., 1995, V.34, Suppl.2: 100-103

24. Pincus T., Marcum S.B., Callahan L.F. «Long-term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices» J. Rheum., 1992, V.19:1885-1894

25. Е.Л. Насонов «Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии» Москва, 2005. стр. 67-69

26. Fries J.F., Singh G., Lenert L., Futsr D.E. «Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum, 1990, 33: 1611-1619

27. Farr M., Kitas G.D., Bacon P.A. «Combination chemotherapy in rheumatoid arthritis» Br. J. Rheum., 1987, 27: 73-74

28. Scott D.L., Dwes P.T., Tunn E. et al. «Combination therapy with gold and hydroxichloquine in rheumatoid arthritis: a prospective, randomized, placebo-controlled study» Br. J. Rheum., 28: 128-133

29. Seideman P., Albertoni R., Beck O. et al. «Chloroquine reduced bioavailability of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 1993, 37: 830-833

Источник