Системная форма ювенильного артрита

Аллергосептический вариант системной формы ЮИА стал известен сравнительно недавно – с 1960–х гг. Впервые симптомокомплекс, включающий в себя лихорадку, артралгии, аллергическую сыпь, лимфаденопатию, реже – гепатоспленомегалию и высокий нейтрофильный лейкоцитоз, был описан Висслером в 1943 г. Из–за клинического сходства с сепсисом он получил название «аллергический субсепсис». В последующем Висслер и Фанкони, как и другие авторы, пришли к выводу, что это заболевание имеет аутоиммунную природу и нередко трансформируется в ревматоидный артрит [5,6].
В нашей клинике этот вариант ЮИА изучается с 1979 г. На основании имеющихся данных о существовании системной формы ЮИА с острым манифестным началом болезни (высокая упорная лихорадка, полиморфная аллергическая сыпь, лимфаденопатия, отсроченный суставной синдром (от нескольких недель до нескольких месяцев), значительный нейтрофильный лейкоцитоз и повышение СОЭ) этот синдром под названием аллергосептического был внесен в отечественную рабочую классификацию [4]. Данная классификация, помимо аллергосептического варианта системной формы ЮИА, выделяет вариант Стилла. Его характерное отличие – появление с самого начала заболевания прогрессирующего полиартрита, быстро приобретающего характер генерализованного поражения суставов.
Ранее североамериканские ревматологи предложили выделять два варианта системной формы ЮИА: с выраженными системными проявлениями без активного артрита и с активным артритом [8]. Эти формы являются аналогами аллергосептического варианта и варианта Стилла в отечественной классификации. В настоящее время выделение двух вариантов системной формы ЮИА получило подтверждение на основании патогенетических различий. Это отражено в критериях Американского колледжа ревматологов (ACR) [8].
Суставной синдром при аллергосептическом варианте ЮИА характеризуется ограниченным, преходящим олигоартритом, артралгиями или даже отсутствием в дебюте заболевания явных суставных поражений, что значительно затрудняет раннюю диагностику ЮИА. Мы наблюдали детей, у которых стойкие симметричные изменения в суставах, позволяющие окончательно подтвердить диагноз ЮИА, сформировались только через 2–3 года от начала заболевания. У 2 больных с системным вариантом ЮИА, наблюдаемых нами, суставной синдром развился только на 7–м году от начала наблюдения.
Локализация суставных поражений при этом варианте также своеобразна. Как правило, в процесс вовлекаются крупные суставы – коленные, часто – тазобедренные, реже – голеностопные и суставы кистей и стоп. В крупных суставах довольно быстро развиваются деструктивные изменения: разволокнение хряща, костные эрозии, причем этот процесс быстро прогрессирует, приводя к значительному разрушению, например, головки бедренной кости.
Для аллергосептического синдрома свойственен и особый характер лихорадки: она обычно появляется ранним утром, начиная с 5–6 ч, после сильного озноба. Продолжительность лихорадки составляет 3–4 ч, затем наступает резкое падение температуры, сопровождающееся проливным потом. При снижении температуры больные чувствуют себя неплохо.
Начало лихорадки часто совпадает с появлением кожных высыпаний. Сыпь при аллергосептическом синдроме носит упорный характер и, так же как лихорадка, может длиться месяцами. Локализуется она на туловище и разгибательных поверхностях конечностей, обычно полиморфна, наблюдаются групповые скопления на боковых поверхностях груди и на бедрах. Очень типична так называемая «линейная» сыпь, представляющая собой скопления мелких элементов в виде линий длиной до 1–2 см.
С самого начала болезни при аллергосептическом синдроме наблюдаются высокий лейкоцитоз, достигающий 30 000 – 40 000, нейтрофиллез, тромбоцитоз и высокая СОЭ.
Несмотря на то, что системный ЮИА рассматривается как форма ЮИА, возможно, он является отдельной нозологической единицей, так как имеются существенные отличия в патогенезе, клинической картине, ответе на противоревматическую терапию, прогнозе и осложнениях [8].
Этиология системного ЮИА, как и в целом ЮИА, до настоящего времени остается неизвестной. В основе заболевания лежит активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, предположительно в ответ на появление чужеродного или на измененный собственный антиген. В результате сложных взаимодействий активированные Т–лимфоциты, макрофаги, фибробласты, синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины, вызывающие каскад патологических изменений с развитием прогрессирующего воспаления в полости сустава. При этом такие системные проявления ЮИА, как лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, похудание и др. больше связывают с повышением синтеза и активностью интерлейкинов ИЛ–1, ИЛ–6, чем с активацией фактора некроза опухоли (ФНО–α). Неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, необратимых изменений в суставах и экстраартикулярных проявлений [3,4].
Диагностика системного ЮИА наиболее сложна в случае развития аллергосептического синдрома, когда суставной синдром отсутствует или слабо выражен, а в клинической картине доминируют гектическая лихорадка, сыпь, поражения внутренних органов. Так как этот симптомокомплекс присущ не только ревматическим, но и другим заболеваниям, диагноз системной формы ЮИА ставится методом исключения такой патологии, как сепсис, инфекции (иерсиниоз, токсоплазмоз и др.), онкогематология, солидные опухоли, диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, ИДМ, системные васкулиты), периодическая болезнь, хронические заболевания кишечника (НЯК, болезнь Крона), аутовоспалительные синдромы.
Для проведения дифференциальной диагностики необходимо использовать следующие методы: посевы биологических сред на флору с определением чувствительности; серологические методы для исключения ряда инфекций; иммунологические исследования; биопсию костного мозга; компьютерную томографию и/или магнитно–резонансную томографию грудной и брюшной полостей, головного мозга; эндоскопические исследования; прокальцитониновый тест. Наиболее важным является исключение онкогематологических заболеваний, проведение пункции костного мозга до назначения глюкокортикоидов.
Особое значение в последние годы приобрел метод определения уровня прокальцитонина, который позволяет дифференцировать лихорадку, развивающуюся при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при ЮИА, от лихорадки, обусловленной бактериальной инфекцией. Известно, что при сепсисе и даже при локальном инфекционном процессе отмечается повышение уровня прокальцитонина, в то время как при системной форме ЮИА, несмотря на ее высокую клинико–лабораторную активность, уровень прокальцитонина остается в норме.
Вариант Стилла (или системная форма ЮИА с активным артритом) не сложен для диагностики, так как основной критерий ЮИА – полиартрит присутствует с самого начала заболевания. Для этого варианта характерно поражение также шейного отдела позвоночника, возможно вовлечение височно–нижнечелюстных суставов, в то время как внесуставные проявления обычно менее выражены, чем при аллергосептическом варианте.
Лечение системного ЮИА до последнего времени являлось чрезвычайно трудной задачей. В комплексе терапии использовались нестероидные противовоспалительные препараты, парентеральные глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин в сочетании с традиционной иммуносупрессивной терапией. Пульс–терапия метилпреднизолоном в дозе 15–20 мг/кг оказывает быстрый противовоспалительный эффект и позволяет избежать развития тяжелых жизнеугрожающих состояний, таких как синдром активации макрофагов, прервать лихорадку и развитие висцеритов. По данным A.O. Adebajo и M.A. Hall, до 17% пациентов с системным ЮИА на фоне пульс–терапии метилпреднизолоном достигают ремиссии [9]. Однако у большинства больных эффект пульс–терапии метилпреднизолоном – временный и не позволяет предотвратить дальнейшее развитие заболевания. Пероральные глюкокортикоиды после первоначального эффекта при снижении дозы перестают контролировать заболевание, а также приводят к развитию тяжелых осложнений – отставанию в росте, ожирению, развитию вторичного синдрома Иценко–Кушинга, артериальной гипертензии и остеопороза [3,4]. Обоснованность назначения внутривенного иммуноглобулина дискутировалась детскими ревматологами, однако было доказано, что препарат эффективен при раннем назначении у части больных [10,11]. Эффективность метотрексата, являющегося препаратом «номер один» для всех других вариантов ЮИА, при системной форме недостаточна [7,12].
Отсутствие эффекта традиционных лекарственных препаратов побуждает врачей к поиску новых возможностей лечения данного заболевания. На сегодняшний день решением этой проблемы стали генно–инженерные биологические препараты. Особенностью препаратов данной группы является селективное ингибирование определенных факторов патогенеза ЮИА. Одними из первых биологических препаратов явились ингибиторы ФНО–α. Однако, по данным международных клинических исследований, использование ингибиторов ФНО–α у детей с системной формой ЮИА далеко не всегда позволяет достичь желаемого результата [13]. Это связано с разными патогенетическими механизмами развития системной и суставной форм ЮИА. Ингибиторы ФНО–α могут использоваться при лечении варианта Стилла с активным артритом, без явных внесуставных проявлений [7]. В то же время лечение этими препаратами аллергосептического варианта (системной формы с выраженными системными проявлениями без активного артрита) редко бывает успешным, так как развитие системных проявлений в основном обусловлено гиперпродукцией ИЛ–6, а также ИЛ–1.
Препаратом, селективно блокирующим ИЛ–6, является тоцилизумаб (Актемра). Тоцилизумаб (Актемра) – первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ–6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ–6. Известно, что ИЛ–6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т–клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и гемопоэза.
В настоящее время еще нет обширных данных по длительному применению тоцилизумаба (Актемры) в детском возрасте. Исследования тоцилизумаба длятся около 5 лет, и за это время Актемра зарекомендовала себя как очень эффективный препарат именно для лечения системной формы ЮИА [14,15]. Наиболее полная информация о применении тоцилизумаба при системной форме ЮИА представлена в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом исследовании S. Yokota et al. [14]. В настоящее время уже завершилась 3–я фаза испытаний, в которой продемонстрирована высокая эффективность и безопасность Актемры. Через 48 нед. применения тоцилизумаба, по данным исследования, отмечено купирование лихорадки, сыпи, снижение лабораторной активности. Это подтверждено достижением улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов. Так, улучшение ACRpedi 30 достигнуто у 98% пациентов, ACRpedi 50 – у 94%, ACRpedi 70 – у 90%, показано стойкое сохранение эффекта с течением времени. В ходе данного клинического испытания была продемонстрирована удовлетворительная переносимость тоцилизумаба (Актемры), что делает оправданным его применение у пациентов с системной формой ЮИА. Эффективность препарата по данным клинического исследования не вызывает сомнений.
Не менее важным является способ применения препарата. Тоцилизумаб вводится внутривенно 1 раз в 2 нед., доза рассчитывается исходя из веса пациента. Детям с массой тела 30 кг и более препарат вводится в дозе 8 мг/кг, с массой менее 30 кг – в дозе 12 мг/кг. Во время введения препарата ребенок должен находиться в стационаре под наблюдением врача, для того чтобы в случае возникновения осложнений они были немедленно купированы.
Эффективность и безопасность тоцилизумаба были подтверждены и российским опытом лечения тяжелого системного ЮИА [15]. Собственный опыт применения тоцилизумаба у 12 пациентов с системным ЮИА показал быстрое достижение эффекта, купирование как клинических, так и лабораторных показателей активности в течение первых 4 нед. у всех больных. Ни у одного пациента не выявлено осложнений и нежелательных реакций на введение препарата. На сегодняшний день тоцилизумаб – первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения системного ЮИА. Препарат может назначаться детям в возрасте 2 лет и старше.
Таким образом, диагностика и лечение системной формы ЮИА представляют собой сложную проблему, решение которой возможно при тщательном проведении диагностического поиска и назначении современной терапии, в том числе биологического препарата тоцилизумаб.

Литература
1. Still G.F. On a form of chronic Joint disease in children // Medico–Chirurgical Transaction. 1897. Vol. 80. P. 47–60.
2. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. International League of Association for Rheumatology classification of JIA: second revision Edmonton // J. Rheumatology. 2001. Vol. 31. № 2. P. 390–392.
3. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ, 2007. 368 с.
4. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В., Афонина Е.Ю. Руководство по детской ревматологии / под ред. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г.А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2011. С. 162–245.
5. Фанкони Г., Вальгран А. Руководство по детским болезням. М., 1960. С. 347.
6. Wissler H. Helv. // Paediatr. Acta. 1958. Vol. 13. P. 405.
7. Beukelman T., Patkar N.M., Saag K.G. et al. 2011 American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features //Arthritis Care & Research. 2011. Vol. 63. № 4. P. 465–482.
8. Gurion R., Lehman T.J.A., Moorthy L.N. Systemic Arthritis in Children: A Review of Clinical Presentation and Treatment // International Journal of Inflammation. 2012. P. 16.
9. Adebajo A.O., Hall M.A. The use of intravenous pulse dmethylprednisolone in the treatment of systemic–onset juvenilechronic arthritis // British Journal of Rheumatology. 1998. Vol. 37. № 11. P. 1240–1242.
10. Laxer R.M., Schneider R. Systemic–onset juvenile chronic arthritis // Oxford Textbook of Rheumatology. 2004. Oxford University Press, Oxford, UK. P. 798–810.
11. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С. Иммуноглобулин для внутривенного введения – необходимый компонент лечения тяжелого системного ювенильного артрита // Педиатрическая фармакология. 2003. Т. 1. № 3. С. 35–41.
12. Kimball A.B., Summers R.M., Turner M. et al. Randomized, placebo–controlled, crossover trial of low–dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis // Arthritis & Rheumatism. 2000. Vol. 43. № 8. P. 1849–1857.
13. Kimura Y., Pinho P., Walco G. et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. 2005. Vol. 32. № 5. P. 935–942.
14. Yokota S. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic–onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double–blind, placebo–controlled, withdrawal phase III trial // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 998–1006.
15. Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Валиева С.И. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ЮИА // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 3. С. 24–32.