Статьи по реактивным артритом

Термин «реактивный артрит», как нозологическая форма, впервые была предложена в 1969 году финскими исследователями P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho, описавшими артрит при энтероколите иерсиниозной этиологии [5]. При этом подразумевалось, что реактивные артриты (РеА) — это «стерильные» воспалительные заболевания суставов, при которых в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных отсутствуют инфекционные агенты и их антигены.

Вместе с тем уже в 70-80-х годах XX века в биоптатах синовиальной оболочки методами световой и электронной микроскопии с применением иммуноцитохимии были обнаружены микроскопические внутриклеточные включения Chlamidia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [11]. С внедрением в клиническую практику в начале 90-х годов метода обратной транскриптазо-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК Ch.trachomatis. Наличие этих нуклеиновых кислот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях (несколько минут), свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава [12].

Позднее было обнаружено, что сустав и в норме не является стерильной средой [23]. Так, ДНК различных микроорганизмов была обнаружена в биоптатах синовиальной оболочки здоровых людей и больных остеоартрозом (у 9 и 20% соответственно).

Активно изучаются генетические факторы в патогенезе РеА. В частности, доказана тесная ассоциация заболевания с антигеном HLA-B27. Существует не­сколько точек зрения о его роли в развитии РеА. Согласно одной из них антиген HLA-B27 является антигенпрезентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим CD8 Т-лимфоцитам [24]. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в энтезисах, где также развивается воспалительный процесс [8]. По мнению Y. Sobao и соавт. (1999), для некоторых бактерий (Yersinia, Sal­mo­nella) наличие HLA-B27 является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки [28].

В 2000 году R.A. Colbert и соавт. была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием липополисахаридов клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна неправильная «сборка» тяжелых цепей HLA-B27, что приводит к аккумуляции молекул HLA-B27 в эндоплазматической сети этих клеток [9]. Это, в свою очередь, может приводить к активации в ней стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый — это ответ «перегруженной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор kB (NF-kB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-α. Второй — это развернутый белковый ответ, который ведет к стрессовой активации ге­нов-мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорелирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [9,24]. Вышеопи­санные процессы могут приводить к разрегуляции генов, отвечающих за эффективную фагоцитарную активность макрофагов, нарушению процессов элиминирования внутриклеточных бактерий, следствием чего может быть индукция иммуно-воспалительных нарушений и развитие РеА.

Известно, что важную роль в эрадикации инфекционных агентов, особенно в случае с внутриклеточными бактериями, играют провоспалительные цитокины Th1 типа, такие как интерферон гамма (ИФ-α) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α). В многочисленных исследованиях было показано, что при РеА антибактериальный Тh1-иммунный ответ (продукция ИФ-γ, ФНО-α, ИЛ-2 и ИЛ-12) снижен в пользу Th2-иммунного ответа (синтез ИЛ-4 и ИЛ-10) [21]. Так возникла наиболее распространенная в настоящее время гипотеза патогенеза РеА, предложенная J. Sieper (2001), в основе которой лежит дисбаланс цитокинов [25]. По мнению автора, активные мононуклеарные клетки синовиальной жидкости больных РеА переключаются на Th2-иммунный ответ с низкой продукцией ИФ-γ и ФНО-α и гиперпродукцией ИЛ-4, что способствует длительной персистенции бактерий в синовиальной оболочке и полости сустава. В частности, S. Bas и соавт. (1999) подтвердили низкую продукцию антител у мужчин, больных РеА, что, по их мнению, указывало на провоспалительный Th1 тип иммунного ответа и могло способствовать индукции артрита [6].

Вместе с тем, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных изучению механизмов развития реактивного артрита, окончательный ответ на этот вопрос до настоящего времени не сформулирован, что, естественно, отражается и на эффективности терапии данного заболевания.

Клинические проявления РеА

Реактивный артрит развивается у 1-3% больных, перенесших хламидийную инфекцию, и у 1,5-4% больных после кишечных инфекций [13,22]. Клинически заболевание проявляется поражением суставов, преимущественно нижних конечностей, возможно развитие энтезопатий и болей в нижних отделах спины. Харак­тер­но асимметричное поражение крупных (реже мелких) суставов в виде моно- или олигоартрита, «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп [1].

У некоторых больных наряду с артритом развивается конъюнктивит и уретрит (триада Рейтера), в более редких случаях могут развиваться и другие системные проявления, такие как ирит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, иногда — кольцевидный баланит, кератодермия, гиперкератоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит, поражения сердца и нервной системы (рис.1 и 2) [1,2].

Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3-6 месяцев, однако часто клинические симптомы заболевания сохраняются до 12 месяцев и более. При урогенитальном РеА, особенно у пациентов с синдромом Рейтера, отмечается склонность к более частому рецидивированию заболевания, что объясняется как возможностью реинфицирования, так и персистирующей хламидийной инфекцией. Рецидивы, как правило, протекают с суставным синдромом, поражением глаз, кожи, слизистых оболочек и уретритом.

Характер течения заболевания отличается большим разнообразием, у многих пациентов развивается стойкая ремиссия, вместе с тем в 12-15% случаев РеА приобретает хроническое течение [15].

Лечение РеА

Комплексная терапия РеА включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (в некоторых случаях), медленно действующих болезнь-модифицирующих препаратов (базисных средств) при затяжных и хронических вариантах течения заболевания, а также биологических агентов. Отдельное место в лечении РеА занимает антибактериальная терапия.

Основными средствами «актуальной» терапии РеА являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита и др.). Они обладают рядом общих свойств: неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. торможение воспалительных реакций независимо от их этиологических и нозологических особенностей; сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта; относительно хорошая переносимость.

Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [3]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы — неселективные («классические», стандартные), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.), и селективные (специфические) ЦОГ-2 ингибиторы — нимесулид, мелоксикам, коксибы.

Больным РеА широко назначаются «стандартные» НПВП — диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др., обладающие высоким терапевтическим индексом. В частности, ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ-2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ-1β [14]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг в сутки, поддерживающая — 100 мг в сутки. Не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, назначаемого при хронических вариантах течения РеА [4].

К настоящему времени накоплен большой практический опыт по применению ацеклофенака при различных ревматических заболеваниях. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со стандартными НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ-2, приближаясь таким образом по механизму действия к селективным [20]. Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β), что имеет важное значение при применении его при воспалительных артритах.

Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, ограничивающих их применение, является развитие НПВП-индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска развития НПВП-гастропатии являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (антикоагулянтов и др.) [3]. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста из-за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП.

В этой связи представляет интерес исследование А. Yanagawa и соавт. (1998), в котором изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12-перстной кишки [30]. Было установлено, что эндоскопические изменения после 2-не­дельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака. При этом у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.

При высокой активности РеА, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение пероральных глюкокортикоидов. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30-60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РеА применяется «пульс-терапия»- 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора хлорида натрия, 3 введения на курс [29]. При показаниям (рецидивирующий артрит, энтезит) глюкокортикоиды вводят внутрисуставно, периартикулярно или в область энтезиса (0,5-1 мл бетаметазона).

При рефрактерности к проводимому лечению, развитии системных поражений (лихорадки, снижения массы тела, лимфоаденопатии, анемии и др.), а также при хронических формах РеА в комплексную терапию включают базисные средства — сульфасалазин 2-3 г/сут., азатиоприн 150 мг/сут., метотрексат 10-15 мг в неделю. Терапевтический эффект базисных препаратов развивается медленно и достигает максимума через 4-6 мес. непрерывной терапии [29].

В последние годы с появлением генно-инженерных биологических препаратов они начали активно назначаться больным с серонегативными спондилоартропатиями. В немногочисленных публикациях приведены сведения об эффективности инфликсимаба и у больных РеА, назначаемого при низком эффекте традиционных иммуносупрессантов [10,16].

Необходимость применения антибактериальных препаратов при различных вариантах РеА порождает больше вопросов, чем ответов. В первую очередь это связано с противоречивыми результатами исследований, проводимых различными авторами. Так, первые попытки лечения урогенитальных РеА короткими курсами антибиотиков (1-2 недели) не оказывали существенного влияния на течение и длительность заболевания. Вместе с тем рядом исследователей было показано снижение частоты развития РеА с 37% у больных урогенитальными инфекциями, нелеченных антибиотиками или получавших пенициллин, до 10% у больных, получивших короткий курс эритромицина или тетрациклина [19]. Yli-Kertulla К. и соавт. (2003), анализируя отдаленные результаты 3-месячного курса лечения ципрофлоксацином больных с урогенитальными и постэнтероколитическими РеА в острой фазе, пришли к выводу, что пациенты, получавшие антибактериальную терапию, независимо от этиологии имели более благоприятные исходы заболевания по сравнению с группой плацебо [31].

В настоящее время антибактериальная терапия назначается больным РеА с доказанной хламидийной инфекцией с учетом чувствительности причинных микроорганизмов. Применяются антибиотики тетрациклинового ряда — доксициклин по 0,3 г/сут., фторхинолоны — ципрофлоксацин — 0,5 г/сут., ломе­флоксацин — 0,8 г/сут., из группы макролидов эффективен кларитромицин — 0,5 г/сут. [7]. Применение антибиотиков из группы пенициллинов при РеА хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L-формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии. При лечении урогенитальных РеА большинство исследователей отдают предпочтение длительной антибактериальной терапии (до 28 дней и более) [17,18,22,27].

Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о вероятной неэффективности антибактериальной терапии у больных постэнтероколитическими РеА, хотя этот вопрос нельзя считать окончательно решенным [26,29].

Таким образом, существующее многообразие предлагаемых к лечению антибактериальных препаратов, а также попытки разработать новые схемы терапии свидетельствуют об отсутствии в настоящее время единой стратегии в этом вопросе и требуют дальнейшего изучения.

Литература

1. Лила А.М., Мазуров В.И., Гапонова Т.В. Реактивные артриты / Учебное пособие. — СПб.: издательство СПбМАПО, 2008. — 36 с.

2. Мазуров В.И., Лила А.М., Блохин М.П. Случай группового заболевания синдромом Рейтера у больных, перенесших острую кишечную инфекцию // Терапевт. арх. — 1990. — Т.62, N 12. — C.117-119.

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.11, №23. — С.1280-1284.

4. Насонова В.А. Ацеклофенак — безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.11, №5. — С. 3-6.

5. Ahvonen P., Sievers K., Aho K. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheum Scand 1969;15:232-253.

6. Bas S., Scieux C., Vischer T.L. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies? Ann Rheum Dis 2001;60:605-611.

7. Carter J.D., Valeriano J., Vasey F.B. Doxycycline versus doxycycline and rifampin in undifferentiated spondyloarthropathy, with special reference to Chlamydia-induced arthritis. A prospective, randomized 9-month comparison // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31, № 10. — Р. 1973-1980.

8. Cohen Susanne E., Bodmer Hellen C. Cytotoxic T lymphocytes recognize and lyse chondrocytes under inflammatory, but not non-inflammatory conditions. Immunology 2003;109:8-14.

9. Colbert R.A. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondyloarthropathy conudrum? Mol Med Today 2000;6:224-230.

10. El-Shabrawi Y., Mangge H, Hermann J. Anti-tumour necrosis factor and treatment in chronic recurrent inflammation of the anterior segment of the eye in patients resistant to standard immunomodulatory treatment. Ann Rheum Dis 2003;62:1243-1244.

11. Gordon F.B., Quan A.L., Steinman T.I., Philip R.N. Chlamydia isolates from Reiter’s syndrome. Br J Venereal Dis 1973;49:376-379.

12. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S., Schmitz E., Porshke K., Zeidler H. Chlamidial rRNA in the joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992;10:63-66.

13. Hannu T., Mattila L., Siitonen A., Leirisalo-Repo M. reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study. Ann Rheum Dis 2005;64:594-598.

14. Henrotin Y., De Leval Х, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its bolites on the production by chondrocytes of inflammatory tors // Inflamm.Res. — 2001. — Vol. 50. — P. 391-399.

15. Kohnke Susan J. Reactive Arthritis. A Clinical Approach. Orthopaedic Nursing 2004;23:274-280.

16. Kruithof E., F. van den Bosch. Repeated infusions of infliximab, chimeric anti- TNF a monoclonal antibody in patients with active spondyloarthropathy, one year follow up. Ann Rheum Dis 2002;61:207-212.

17. Kvein T.K., Gaston J.S.N., Bardin T., et al. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis, 2004;63:1113-1119.

18. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis, 2003;62:655-658.

19. Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 34, № 4. — Р. 251-259.

20. Lidburg P.s., Vojnovic J., Warner T.D. «COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay / Fith world Congress og the OARS, Barselona, Spain, 4-6 October, 2000. — Suppl B, Th053.

21. Mertz Andreas K.N., Wu Peihua, Sturniolo Tiziana, et al. Multispecific CD4+T Cell Response to a 12-mer Epitope of the Immunodominant Heat-Shock Protein 60 of Yersinia enterocolitica in Yersinia-Triggered Reactive Arthritis: Overlap with the B27- Restricted CD8 Epitope, al Properties, and Epitope Presentation by Multiple DR Alleles. J Immunol 2000;164:1529-1537.

22. Rihl M., Kohler L., Kloss A., Zeidler H. Persistent infection of Chlamydia in reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:281-284.

23. Schumaher H.R. Jr, Arayssi T., Crane M., et al. Chlamydia trachomatis nucleic acids can be found in the synovium of some asymptomatic subjects. Arthritis Rheum 1999;42:1281-1284.

24. Sibilia J., Libmach F-X. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann Rheum Dis 2002;61:580-587.

25. Sieper J. Pathogenesis of reactive arthritis. Curr Rheumatol Rep 2001;3:412-418.

26. Sieper J., Fendler C., Eggens U. et al. Long term antibiotic treatment in reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: results of a double-blinded placebo-controlled randomized study. Arthritis Rheum 1997;40:S227.

27. Smieja M., MacPherson D.W. et al. Randomised, blinded, placebo-controlled trial of doxycycline for chronic seronegative arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60: 1088-1094.

28. Sobao Y., Tsuchiya N., Takiguchi M., et al. Overlapping peptide- binding specificities of HLA-B27 and B39. Arthritis Rheum 1999;42:175-181. Toivanen A. Managing reactive arthritis. Rheumatology 2000;39:117-121.

29. Toivanen A. Managing reactive arthritis. Rheumatology 2000;39:117-121.

30. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie evaluation of aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J.J.Rheumaco L. — 1998 — Vol. 18. — P. 249-259.

31. Yli-Kerttula T. et al. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62, № 9. — Р. 880-884.

Источник