Стронций для лечения остеопороза

А.Б.Зборовский, Б.В.Заводовский, В.А. Попова, О.С. Дмитренко, Саад
Халим Рамез, Л.Е. Сивордова, И.А.Зборовская.
ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

В настоящее время остеоартроз (ОА) является одним из наиболее широко распространенных заболеваний суставов. Так, по данным ревматологов США, до 60% взрослого населения страны страдают данной патологией. ОА характеризуется первичной дегенерацией суставного хряща с последующими изменениями суставных поверхностей и развитием краевых остеофитов, что приводит к деформации суставов. При этой патологии часто наблюдается нормальная или даже повышенная минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Однако, нередко наблюдаются пациенты, у которых наличие ОА сочетается с пониженными показателями МПКТ, т.е. с остеопорозом (ОП). Немногочисленные сообщения о распространенности ОП при этом заболевании носят разрозненный характер и проводились на недостаточном количестве больных. В связи с этим требуется более глубокое изучение данного вопроса. Несмотря на то, что современные методы, применяемые для лечения как остеоартроза, так и остеопороза достаточно широки, малоисследованной проблемой является терапия сочетания этих заболеваний. Поэтому, разработка методов и схем лечения является весьма актуальной для практического здравоохранения.

Новым препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (СР) (Бивалос, «Сервье», Франция). Впервые уменьшение болей в спине у больных с остеохондрозом было отмечено при 3-х летнем применении СР для лечения остеопороза в исследованиях SOTI и TROPOS. Однако, патогенетические механизмы данного влияния не изучались и требуют дальнейшего уточнения. По данным литературы этот лекарственный препарат одновременно увеличивает формирование костной ткани и снижает костную резорбцию. Точкой его приложения является кальций-чувствительный рецептор (CaSR). При взаимодействии с ним стронция ранелата происходит стимуляция выработки остеопротегерина остеобластами, нарушение взаимодействия между рецептором RANK и его лигандом RANKL, стимуляция репликации и дифференцировки остеобластов, увеличение апоптоза остеокластов.

Стронция ранелат значительно улучшает микроструктуру кортикальной и трабекулярной кости: уменьшает пространство между трабекулами на 36 %, повышает число трабекул на 30 %, увеличивает толщину кортикального слоя на 12 %, повышает объем костной ткани на 67 % . Стронция ранелат снижает риск позвоночных переломов у пациенток с постменопаузальным остеопорозом независимо от факторов риска. Данные экспериментов in vitro свидетельствуют, что стронция ранелат подавляет активность остеокластов, не оказывая на них токсического эффекта, одновременно с этим стимулирует созревание и усиливает активность остеобластов. Таким образом, препарат повышает костеобразование и выживаемость костеобразующих клеток, одновременно способствуя уменьшению костной резорбции. Показанием к применению стронция ранелата является постменопаузальный остеопороз . Однако, в доступной литературе нет данных об эффективности и безопасности применения данного препарата для лечения ОП у больных с остеоартрозом.

Целью исследования было оценить эффективность и безопасность применения стронция ранелата по сравнению с монотерапией препаратами кальция для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом, изучить влияние данной терапии на уровень лабораторных показателей, отражающих активность костного ремоделирования, исследовать влияние терапии стронция ранелатом на течение ОА.

Материалы и методы. Нами было обследовано 358 женщин больных остеоартрозом в возрасте от 44 до 68 лет, которые находились на амбулаторном лечении в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе Института клинической и экспериментальной ревматологии РАМН или на стационаpном ле­че­нии в pевматологическом отделении МУЗ ГКБ №25 г.Волгогpада, котоpое является клинической ба­зой Волгогpадского государственного медицинского университета. Все больные, находившиеся под нашим наб­лю­дением, обследовались дважды: пpи обращении в центр или поступлении в стационаp, а также по окончанию курса лечения. Всем больным пpоводилось полное клинико-лабоpатоpное обс­ле­дование.

Все пациентки находились в менопаузе. При по­ста­нов­ке ди­аг­но­за мы ру­ко­во­дство­ва­лись ди­аг­но­сти­че­ски­ми кри­те­рия­ми остеоартроза, разработанными в Ин­сти­ту­те рев­ма­то­ло­гии РАМН. МПКТ определялась методом ультразвуковой остеоденситометрии с использованием аппарата «UBIS-3000» (Франция). Для уточнения патогенеза остеопороза у данной категории больных были изучены биохимические маркеры костного метаболизма — концентрация остеокальцина в сыворотке крови, Cross Laps в моче в пересчете на креатинин (ELISA-тест, OSTEOMETER, Дания), уровень кальция, кислой и щелочной фосфатазы в сыворотке крови общепринятыми методами. Для изучения влияния стронция ранелата на течение ОА был исследован маркер деградации хряща Urine Carti Laps (ELISA-тест, Nordic Bioscience, Дания). Выраженность болевого синдрома в костях и позвоночнике оценивалась по субъективной оценке пациента с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Для исследования эффективности стронция ранелата больные с остеопорозом и остеопенией были разделены на 2 группы. Первую группу составили 20 пациенток, получавших стронция ранелат (Бивалос) в дозе 2 г в сутки через 3 часа после ужина 1 раз в день вместе с препаратами кальция (1000 мг в сутки) в течение 6 месяцев. Вторую группу составила 21 больная остеоартрозом, которая для лечения остеопороза принимала только препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Все больные получали традиционную комплексную терапию остеоартроза: нестероидные противовоспалительные препараты; средства, улучшающие микроциркуляцию, глюкокортикостероиды (периартикулярно или внутрисуставно); физиотерапевтическое лечение; курсы лечебной физкультуры.

Результаты исследования и обсуждение: в результате проведённого нами обследования у 317 пациенток (88,55%) показатели BUA, T, Z были в пределах средневозрастной нормы или выше нее. У 72 больных (20,11%) выявлены повышенные показатели МПКТ, у 245 пациенток (68,44%) значения МПКТ были в норме. У 41 пациентки (11,45%) обнаружено снижение МПКТ ниже нормы.

Остеопения была выявлена у 32 (8,94%) больных, остеопороз – у 9 (2,51%). Наиболее низкие показатели МПКТ у больных остеоартрозом были выявлены при большей длительности заболевания, более высокой степени активности патологического процесса, узелковой форме ОА.

У пациенток с ОП и остеопенией был достоверно повышен исходный уровень маркеров костной резорбции (Cross Laps в моче в пересчете на креатинин, кислая фосфатаза). У больных с высокими значениями МПКТ они были в норме или близки к норме. Исходный уровень маркеров костного формирования был повышен у пациенток с ОП и остеопенией, у больных с нормальной и высокой МПКТ были в пределах нормы. Уровень маркера деградации хрящевой ткани Urine Сarti Laps до лечения также был повышен у большинства пациенток с ОА как при нормальной МПКТ так и при ОП и остеопении.

Нами была изучена также динамика вышеуказанных показателей на фоне применения СР при ОА. Данные представлены в таблицах 1 и 2. В первой группе на фоне лечения остеопороза стронция ранелатом отмечалось увеличение МПКТ в среднем на 3,34% за 6 месяцев, субъективно больные ощущали уменьшение болей в костях и позвоночнике, улучшение показателей физической активности, повышение качества жизни.

Таблица 1. Динамика клинико-лабораторных показателей,
отражающих интенсивность костного ремоделирования у больных остеоартрозом с
остеопорозом на фоне лечения стронция ранелатом и в группе сравнения

Показатель

I группа

стронция ранелат

n=20

II группа

препараты кальция

n=21

Cross Laps
(норма 49 — 460 мгк/моль креатинина)

До лечения

528,3 ± 21,4

526,9 ± 21,3

После лечения

412,9 ± 19,7

531,3 ± 20,1

Достоверность

t =3,96 р0,05

Кислая фосфатаза
(норма 67 – 167 нмоль/ с´л)

До лечения

198,9 ± 15,1

197,2 ± 14,8

После лечения

147,7 ± 14,9

199,9 ± 15,2

Достоверность

t =2,41 р0,05

Остеокальцин
(норма 8,8 – 37,6 нг/мл)

До лечения

15,37 ± 2,9

15,29 ± 2,7

После лечения

26,14 ± 2,7

11,24 ± 1,8

Достоверность

t =2,72 р0,05

Общая щелочная фосфатаза
(норма 0,90 – 2,3 мккат/л)

До лечения

1,83 ± 0,2

1,84 ± 0,2

После лечения

2,21 ± 0,2

1,93 ± 0,2

Достоверность

t =1,34 р>0,05

T =0,32 р>0,05

Кальций крови

(норма 2,25 – 2,75 ммоль/л)

До лечения

2,16 ± 0,3

2,16 ± 0,3

После лечения

2,0 ± 0,3

2,31 ± 0,2

Достоверность

t =0,38 р>0,05

T =0,42 р>0,05

Carti Laps
(норма 89 – 1132 мгк/моль креатинина)

До лечения

1247,3 ± 51,7

1252,9 ± 56,3

После лечения

912,7 ± 48,3

1371,4 ± 62,4

Достоверность

t =4,73 р0,05

Болевой синдром в костях и позвоночнике (по ВАШ)

До лечения

79,5±4,9

78,9±4,7

После лечения

57,3±4,6

73,8±4,7

Достоверность

t =3,30 р0,05

Анализ динамики биохимических маркеров костного метаболизма на фоне лечения стронция ранелатом показал, что у обследованных больных происходило достоверно снижение Cross-Laps мочи (в пересчете на креатинин) и увеличение уровня остеокальцина крови.

Таким образом, СР оказывал стимулирующее влияние на костеобразование и угнетал костную резорбцию.

Кроме того, было выявлено, что в группе больных ОА, получавших стронция ранелат для лечения ОП, отмечалось достоверное снижение маркера деградации хрящевой ткани Urine Сarti Laps. Таким образом, нами выявлено лабораторно подтвержденное положительное влияние СР на скорость разрушения суставного хряща при ОА.

Побочных эффектов стронция ранелата, требовавших отмены препарата, выявлено не было. У одной больной отмечалась тошнота первые четыре дня от начала приема, которая прошла без дополнительного вмешательства. Негативного влияния на течение основного заболевания ни у одной больной выявлено не было.

Таблица 2. Динамика МПКТ у больных остеоартрозом с
остеопорозом на фоне лечения стронция ранелатом и в группе сравнения

Показатель

I группа

стронция ранелат

n=20

II группа

препараты кальция

n=21

МПКТ

(BUA), dB/MHz:

До лечения

53,9±0,38

54,1±0,38

После лечения

55,7±0,37

53,2±0,37

Достоверность

t =3,39 р0,05

Показатель Z

До лечения

-1,59±0,14

-1,47±0,16

После лечения

-1,11±0,16

-1,78±0,17

Достоверность

t =2,26 р0,05

Показатель T

До лечения

-2,69±0,16

-2,25±0,14

После лечения

-1,91±0,17

-2,61±0,15

Достоверность

t =3,34 р0,05

Во II группе, получавшей монотерапию препаратами кальция, происходило прогрессирование ОП: отмечалось снижение МПКТ в среднем на 1,66% за 6 месяцев, биохимические маркеры отражали дальнейшее разбалансирование процессов костного ремоделирования.

Уровень Urine Сarti Laps оставался повышенным, подтверждая прогрессирование остеоартроза.

Полученные результаты свидетельствуют о довольно низкой частоте развития вторичного остеопороза при остеоартрозе. Механизм его развития при данном заболевании сложен и имеет ряд особенностей. Помимо общепризнанных факторов риска, таких как пол, возраст, генетическая предрасположенность, особенности питания, при остеоартрозе на развитие остеопороза влияют: хроническое воспаление, снижение функциональной активности больных. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитии остеопороза точно не установлен. Однако, все они могут приводить к разобщению процессов костного ремоделирования, проявляющегося подавлением формирования кости и усилением костной резорбции, неуклонно прогрессирующей потере костной ткани и увеличению частоты развития остеопороза.

На основании выявленного нами достоверного повышения уровня Cross-laps в моче у больных с остеопорозом по сравнению с больными без него и нормального уровня остеокальцина крови, был сделан вывод о том, что развитие остеопороза при остеоартрозе происходит на фоне нормальной активности остеобластов и повышенной активности остеокластов. Полученные нами результаты позволяют предположить, что у женщин с ОА развитие остеопороза обусловлено преобладанием костной резорбции,
при котором процесс костеобразования не может достаточно эффективно компенсировать потерю кости, что приводит к постепенному уменьшению минеральной плотности кости.

Лечение остеопороза представляет непростую задачу, так как данное заболевание длительно протекает со спонтанными обострениями и ремиссиями и требует большого терпения и активного участия больного в лечебном процессе. При остеоартрозе пациент часто постоянно принимает лекарственные препараты. В связи с этим актуальным является подбор препаратов с наиболее оптимальным механизмом действия для данной группы больных. Мы выбрали препарат с двойным механизмом действия, что представляется нам оправданным для пациентов, имеющих сразу несколько факторов риска развития остеопороза.

СР влияет на оба процесса костного ремоделирования: на процессы резорбции и формирования кости. Исследования in vitro показали, что СР стимулирует образование кости в культуре костной ткани, стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток, уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов. Применение СР приводит к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшаются механические свойства кости. Эффективность СР была исследована в основном при постменопаузальном остеопорозе. Мы изучали более сложную форму остеопороза (хроническое ревматическое заболевание на фоне менопаузы). В группе больных, получавших стронция ранелат, мы выявили достоверное улучшение субъективного состояния больных, увеличение МПКТ на 3,34% за полгода, улучшение показателей костного ремоделирования. Было продемонстрировано достоверное уменьшение активности костной резорбции, проявляющееся в снижении продуктов деградации коллагена I типа, и увеличение формирования кости, проявляющееся в повышении уровня остеокальцина крови. Эти данные еще раз подтверждают наличие уникального двойного механизма действия стронция ранелата на оба процесса костного ремоделирования. Кроме того, нами было впервые лабораторно подтверждено достоверное снижение показателя деградации хрящевой ткани Urine Сarti Laps на фоне лечения остеоартроза стронция ранелатом.

При исследовании эффективности монотерапии препаратами кальция в дозе 1000 мг в день в течение 6 месяцев выявлена отрицательная динамика изучаемых показателей. Наблюдалось дальнейшее повышение Cross-laps мочи, уровень остеокальцина крови не менялся, что свидетельствует о прогрессирующем разобщении процессов костного ремоделирования. На этом фоне происходило снижение показателей BUA, Z- и Т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем уменьшении прочности кости. Болевой синдром сохранялся практически на прежнем уровне. Можно предположить, что у больных остеоартрозом препараты кальция способны лишь нивелировать недостаток экзогенного поступления кальция в организм, но не могут эффективно влиять на процессы костного ремоделирования, минеральную плотность костной ткани и ее прочность.

Кроме того, на фоне лечения препаратами кальция при остеоартрозе остается повышенным уровень Urine Сarti Laps.

Таким образом, стронция ранелат, способствует увеличению плотности костной ткани на 3,34% за 6 месяцев по показателю BUA, оказывает антирезорбтивное и стимулирующее действие на процессы формирования кости, уменьшает болевой синдром в позвоночнике и костях скелета, не вызывает серьезных побочных эффектов.
СР способствует достоверному снижению деградации хрящевой ткани при остеоартрозе. Полученные нами данные свидетельствуют о клинической эффективности стронция ранелата у данной категории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом в постменопаузе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний – вчера и сегодня./ В кн. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. Медицина, М., 2001, с. 14 – 20.

Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. // Под ред. проф. Л.И. Беневоленской и проф. О.М. Лесняк М. «ГЕОТАР-Медиа», 2006. – 171 С.

Рожинская Л.Я. Клинико-экономическое обоснование применения бивалоса (стронция ранелата) у женщин с остеопорозом в постменопаузе // Проблемы эндокринологии. 2007. — Т. 53. — № 3. — С. 48-51.

Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (Бивалос) — препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2006. — № 1. — С.32-37.

NIH Consensus development conference on osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy // JAMA. – 2000. – Vol. 287. — P. 785-795.

Bruyere O., Delferriere D., Roux C., et al. Effects of strontium ranelat on spinal osteoarthritis progression. // Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 335-339.

Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, et al. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. // J Current Osteoporosis Rep. – 2005. – Vol.1. – P.30-34.