Випросал в при артрозе

В диагностике многих ревматических заболеваний важное диагностическое значение имеет определение не только локализации и интенсивности боли, но и разграничение ее характера на воспалительную и механическую. Воспалительная боль наиболее выражена в ранние утренние часы, сопровождается выраженной и длительной утренней ригидностью и существенно ослабевает при физической активности. В свою очередь, боль механического типа обычно возникает при нагрузке, в конце рабочего дня или при длительном нахождении пациента в положении стоя. При этом данный тип боли не сопровождается ригидностью или слабо выражен и продолжается не более 30 мин. Если боль воспалительного типа характерна для воспалительных заболеваний суставов и позвоночника, то механического типа – для остеоартроза и межпозвонкового остеохондроза.
Боль воспалительного типа входит в диагностические критерии анкилозирующего спондилита. Динамика интенсивности боли является одним из показателей ответа на проводимую терапию и критерием ремиссии при этом заболевании (ASAS response criteria и ASAS remission criteria) [1]. Интенсивность боли наряду с утренней скованностью адекватно отображает активность воспалительного процесса при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите и других патологических процессах, причем в большей степени, чем такие лабораторные тесты, как СОЭ и уровень С–реактивного белка. Динамика выраженности боли при многих заболеваниях позволяет судить об эффективности проводимой терапии.
Хотя ОА рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, в настоящее время получены убедительные доказательства, свидетельствующие о важной, а возможно, решающей роли воспаления в развитии этого заболевания и его прогрессирования. Воспалительный процесс при ОА локализуется не только в синовиальной оболочке, но и в гиалиновом хряще, кости и периартикулярных мягких тканях. В его реализации принимает участие большой каскад провоспалительных медиаторов [2]. Ключевое значение принадлежит интерлейкину–1β (ИЛ–1β), который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку металлопротеиназ. Этот цитокин также тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, способствует синтезу активатора плазминогена и стимулирует синтез и высвобождение некоторых эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов. Он определяет уровень катаболического процесса при ОА. Наряду с ИЛ–1β в патогенезе этого заболевания участвуют и другие провоспалительные цитокины (ФНО–α, ИЛ–6, ИЛ–8, ИЛ–17, онкостатин–М, фактор ингибиции лейкемии). Представлен­ные данные свидетельствует о том, что в ОА принимает участие обширный спектр медиаторов, направленных на индукцию воспалительного процесса в тканях сустава, и подчеркивают целесообразность применения препаратов с антивоспалительной активностью в лечении этого заболевания.
Наиболее значимыми клиническими проявлениями ОА являются боли в суставах и ограничение активных и пассивных движений. Для этого заболевания характерны постепенное начало, усиление боли в суставах при нагрузке, дефигурация суставов за счет небольшого выпота или утолщения синовиальной оболочки, кратковременная утренняя скованность, которая обычно не превышает 30 мин., крепитация или периартикулярный хруст при движениях в пораженных суставах, нестабильность суставных поверхностей с формированием подвывихов. Характерным признаком являются и костные разрастания в области дистальных и проксимальных межфаланговых суставов кистей (узелки Гебердена и Бушара).
Терапия ОА предусматривает устранение внешних факторов, способствующих его развитию, уменьшение или полное купирование болей в суставах и восстановление их функции, воздействие на проявления реактивного артрита, профилактика дальнейшего его прогрессирования.
Медикаментозная терапия включает два основных класса лекарственных препаратов:
1) симптоматические препараты немедленного действия;
2) препараты, структурно модифицирующие хрящ.
Если первая группа направлена на подавление субъективных проявлений заболевания, то вторая – на замедление темпов прогрессирования остеоартроза.
К симптом–модифицирующим средствам относятся прежде всего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия ОА. Их назначение оправдано наличием при этом заболевании воспалительного процесса в тканях сустава. Позитивное действие НПВП при ОА определяется не только их антивоспалительным эффектом, но и отчетливым анальгетическим действием. Согласно рекомендациям Евро­пейс­кой антиревматической лиги (2003, 2004), НПВП при этом заболевании следует применять как местно, так и системно. Следует иметь в виду, что почти все больные с ОА – люди пожилого возраста и у них наблюдается повышение частоты и выраженности побочных эффектов НПВП при системном применении. С этих позиций актуальной представляется локальная терапия НПВП, которая позволяет избежать многочисленных нежелательных явлений от их применения.
Большой спектр нежелательных явлений НПВП привел к поискам других эффективных методов лечения заболеваний опорно–двигательного аппарата, которые включают и локальную терапию. Такая терапия предусматривает местное применение НПВП, капсаицина, димексида, препаратов, содержащих природные яды. Сюда относится также и локальная инъекционная (внутрисуставно и периартикулярно) терапия пролонгированными глюкокортикоидами, препаратами гиалуроновой кислоты, алфлутопом или адгелоном. Положи­тельным аспектом локальной терапии является адресное поступление лекарственного препарата, который действует непосредственно на болевой очаг, не оказывая влияния на другие ткани. При этом, как правило, наблюдается высокая безопасность лекарственных средств, так как их концентрация в плазме остается небольшой и в несколько раз выше в тканях сустава. К средствам локальной терапии относится Випросал В мазь.
Мазь Випросал В является смесью нескольких известных раздражителей: салициловой кислоты 1%, камфоры 3% и скипидара 3%. Эти препараты локального действия успешно используются в течение нескольких десятилетий.
Камфора действует как местнораздражающее средство и как легкое болеутоляющее. Она используется в различных мазях и гелях. В концентрации 1–3% она воздействует на кожные рецепторы и используется как местное болеутоляющее и противозудное средство, а в концентрации более 3% стимулирует нервные окончания кожи и вызывает уменьшение интенсивности боли и дискомфорта [3,4].
Cкипидар – первичный раздражитель и сенсибилизатор. Он входит в качестве составной части в раздражающие препараты и зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство [3].
Основным компонентом Випросала В является яд гадюки: он представляет собой сложную смесь белков, многие из которых обладают ферментативным действием. Яд содержит протеолитические ферменты, подобные тромбину, фосфатазу, фосфодиэстеразу, оксидазу L–аминокислоты, и другие. Небольшие концентрации яда, наносимые на неповрежденную кожу, не имеют системных эффектов, поскольку его белки не проникают через кожу. Предполагается, что при местном применении яд действует как раздражающий компонент. Хотя мазь Випросал В является смесью контрраздражающих компонентов, они содержатся в ней в небольших концентрациях и поэтому не приводят к чрезмерному раздражению кожи. С другой стороны, фармакологическая активность отдельных компонентов достигается различными механизмами, чем и обусловлена клиническая эффективность. Противо­раз­дражение – парадоксальный эффект, который приводит к уменьшению боли. При нанесении на кожу контрраздражители стимулируют местную воспалительную реакцию. Цель при этом состоит в том, чтобы обеспечить уменьшение боли в другой области, обычно смежной или находящейся под поверхностью кожи [5,6].
Помимо змеиного яда Viperae berus, камфоры, скипидара и салициловой кислоты, мазь включает парафин, вазелин, глицерол, эмульгатор, изотонический солевой раствор и очищенную воду. Такая основа мази Випросал В обеспечивает постепенное высвобождение активных компонентов и их длительное действие непосредственно в патологическом очаге.
Биологические эффекты Випросала В проявляются в анальгетической и антивоспалительной активности, а также в способности к восстановлению функций поврежденных тканей. Препарат быстро всасывается с поверхности кожи, глубоко проникает в пораженную ткань, образует концентрационный градиент между кожей и синовиальной оболочкой сустава, быстро начинает действовать, не оставляет жирных пятен на одежде.
Випросал В выпускается Таллиннским фармацевтическим заводом (АО «Гриндекс») в алюминиевых тубах по 30 и 50 г. Изготовление и упаковка препарата производится по стандартам GMP.
В клиническом испытании, проведенном при спонсорской поддержке Таллиннского фармацевтического завода, изучалась эффективность и переносимость Випросала В. Препаратом сравнения явилась мазь плацебо, по составу основы идентичная Випросал В, но не содержащая 4–х активных компонентов – яда Viperae berus, салициловой ки­слоты, камфоры, скипидара живичного. Испытуемый препарат наносится тонким слоем на кожу болезненной области 2 раза/сут. – утром и вечером. По своему дизайну это было рандомизированное плацебо–контролируемое в параллельных группах двойное слепое исследование. Объектом исследования явились пациенты с болевым синдромом, обусловленным заболеваниями суставов и другой костно–мышечной патологией.
Цель этого исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность мази Випросал В при лечении слабой и умеренной боли у пациентов с болями в пояснице, невралгией, ОА и болезнями мягких тканей – тендинитами, миозитами и бурситами. Основной целью исследования явилась сравнительная оценка мази Випросал В по сравнению с плацебо по влиянию на интенсивность боли.
Другие лекарственные препараты (мази, лосьоны, эмульсии, и т.д., включая косметические средства) не использовались в той же самой области или области, смеж­ной с участком кожи, на который наносится исследуемый препарат. Систематическое применение антиревматических, противовоспалительных или болеутоляющих лекарств, кроме парацетамола, также не разрешалось.
Критериями эффективности проводимой терапии были следующие показатели: оценка боли по ВАШ в пределах от 0 (нет боли) до 100 мм (невыносимая боль). Спонтанная боль оценивалась следующим образом: 0 – нет боли, 1 – небольшая боль, 2 – умеренная, 3 – серьезная и 4 – очень серьезная. Боль при движении и при пальпации оценивалась по такой же шкале, что и спонтанная боль, а припухлость суставов по шкале от 0 до 3 пунктов, где 0 – нет припухлости и 3 – выраженная припухлость. Кроме того, регистрировалось количество таблеток использованного парацетамола.
В исследование вошли 92 амбулаторных пациента мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет, которые не принимали каких–либо системных или локальных анальгетических средств. Критериями включения являлись: ОА коленного или тазобедренного сустава, или полиостеоартроз, боль в позвоночнике без существенных рентгенологических изменений, ишиалгия, цервикалгия, люмбаго, ушибы мягких тканей. Дли­тельность лечения составила 7 дней. Закончили исследование 88 пациентов – по 44 пациента в контрольной и опытной группе. Данное исследование включало три контрольных посещения пациентами: перед началом исследования, промежуточное посещение во время исследования и заключительное посещение, после завершения рандомизированого клинического исследования. Соответствующие параметры лечения мазью Випросал В и мазью плацебо были подвергнуты статистической обработке. Все данные об эффективности и безопасности этого исследования были обработаны методами описательной статистики с определением среднего арифметического значения, стандартного отклонения и стандартной ошибки, низшего и верхнего 95%–ного доверительного интервала и коэффициента вариации. Статистический анализ эффективности был выполнен по результатам анализов пациентов, закончивших 7–дневный курс лечения.
Исследуемые группы были идентичными по основным параметрам патологического процесса, изучаемым в данной работе. Средние значения спонтанной боли до лечения в группе плацебо составили 2,07±0,11 и в группе Випросал В 1,84±0,13, а средние значения боли при движении 2,57±0,12 и 2,57±0,09 соответственно. Среднее значение боли по ВАШ было для плацебо 51,66±2,59 и в группе Випросал В 50,61±2,41. Статис­тическое сравнение исходных особенностей не показало существенного различия на 5%–ном уровне относительно любого изучаемого параметра.
Как следует из таблицы 1, после проведенного лечения среднее значение ВАШ для плацебо было 32,1 с 95%–ным доверительным интервалом (25,4; 38,7), а среднее значение для мази Випросал В –22,7 с 95%–ным доверительным интервалом (17,9; 27,7), при р=0,025. Хотя гистограммы полученных данных поддерживают предположение о Гауссовском распределении, тест Уилкоксона соответствовал р=0,055. Среднее изменение показателя ВАШ для плацебо было 19,6 с 95%–ным доверительным интервалом: (–25,4; –13,7), а для мази Випросал В –27,9 с 95%–ным. Выполненный статистический анализ показал, что различие является существенным на 5%–ном уровне.
Оценка спонтанной боли
После курса лечения среднее значение для плацебо составило 1,23 с 95%–ным доверительным интервалом (0,94; 1,51), в то время как для Випросала В среднее значение составило 0,75 с 95%–ным доверительным интервалом (0,57; 0,92).
Среднее изменение для плацебо составило (–0,84) с 95%–ным доверительным интервалом (–1,10; –0,58). Для мази Випросал В было характерно более выраженное уменьшение спонтанной боли (–1,09) с 95%–ным доверительным интервалом (–1,36; –0,82).
Оценка боли движения
После курса лечения среднее значение для плацебо составило 1,57 с 95%–ным доверительным интервалом (1,31; 1,83), в то время как для Випросала В среднее значение составило 0,95 с 95%–ным доверительным интервалом (0,74; 1,17).
Среднее изменение для плацебо составило (–1,0) с 95%–ным доверительным интервалом (–1,26; 0,73). Для мази Випросал В было характерно достоверно более вы­раженное уменьшение спонтанной боли (–1,61) с 95%–ным доверительным интервалом (–1,89; –1,34). Результат по тесту Уилкоксона p=0,0027.
Изменение средних значений при использовании мазей плацебо и Випросала В до и после лечения представлены на рис 1, 2 и 3.
Что же касается выраженности припухлости, то небольшое число пациентов с наличием экссудативных явлений в суставах и небольшая длительность проводимой терапии не привела к существенным различиям как между группами пациентов, так и динамики этого показателя в каждой отдельной группе. Не было получено и достоверных различий в среднем числе принятых таблеток парацетамола, хотя несколько меньше таблеток было принято пациентами из группы Випросала В.
Випросал В показал хорошую переносимость. Неже­лательных явлений на фоне его приема зарегистрировано не было. В одном случае наблюдалась крапивница спустя несколько дней после начала нанесения мази плацебо, не содержащей змеиного яда. Некото­рым пациентам не нравился запах мази. Однако это субъективное мнение не было зарегистрировано как неблагоприятный случай.
Подводя итог проведенному исследованию следует отметить, что оно убедительно показало эффективность Випросала В. Существенное различие между испытуемым препаратом плацебо было выявлено по таким показателям, как уменьшение боли при движении и пальпации (р<0,01). Различие в динамике результатов по ВАШ было также достоверным между основной и контрольной группами (р<0,05). Меньше болеутоляющих таблеток употреблялось в группе Випросал В: 3,95 таблетки по сравнению с 6,11 таблетками в группе плацебо, хотя это различие не было статистически достоверным из–за большого стандартного отклонения в этом параметре. Данное исследование продемонстрировало безопасность мази Випросал В и не было выявлено нежелательных явлений во время однонедельного курса лечения этим препаратом. Применение препарата Випросал В способствовало быстрому и значимому снижению интенсивности боли без какого–либо увеличения риска его негативного действия.
Средний расход мази Випросал В на 1–го пациента на 7–дневный курс лечения в среднем составил 17,5 г, или 1,25 г в пересчете на 1 прием, что говорит о благоприятных фармакоэкономических параметрах использования данного препарата.
Таким образом, мазь Випросал В обладает высокой антивоспалительной и анальгетической активностью и продемонстрировала достоверную положительную динамику активности болезни у больных ОА и с заболеваниями мягких тканей.
Переносимость этого препарата оказалась хорошей, не было выявлено раздражения кожи, а также ни в одном случае не были зарегистрированы гастроинтестинальные осложнения и не встречались гепато–, к